Неонатальные инфекции уверенно продолжают занимать одно из лидирующих мест в структуре смертности в отделениях интенсивной терапии новорожденных наряду тяжелой асфиксией и респираторным дистресс-синдромом (РДС) [11]. Проявления инфекционных состояний у новорожденных, особенно у глубоко недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ и ЭНМТ) зачастую неспецифичны, манифестируют при рождении и имеют склонность к быстрой генерализации.
По данным анамнеза матери, особенностям течения настоящей беременности и результатам осмотра далеко не всегда удается предположить возможный генез выявляемых у пациента нарушений. Для того чтобы с уверенностью говорить о причинах тяжелого состояния новорожденных, необходимо провести им комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование в первые часы после рождения.
С этой целью на основании анализа литературных данных нами разработан унифицированный клинический протокол, определяющий объем обследования новорожденных, госпитализируемых в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), а также принципы назначения им антибактериальной терапии (см. приложение). Протокол представлен двумя разделами в зависимости от возраста новорожденного - более или менее 72 ч жизни.
I. Правила обследования и назначения антибактериальной терапии новорожденным в первые 72 ч жизни
Согласно разработанному протоколу все дети, госпитализируемые в ОРИТН, подразделяются на 2 группы.
К 1-й группе отнесены новорожденные, которым с рождения назначается антибактериальная терапия в связи с высоким риском реализации врожденной инфекции. Это пациенты с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ и ЭНМТ), а также дети, потребовавшие по тяжести своего состояния с рождения проведения инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Ко 2-й группе отнесены дети, которым антибактериальная терапия назначается при наличии показаний по результатам первичного клинико-лабораторного обследования. Это пациенты с массой тела при рождении свыше 1500 г, имевшие дыхательные нарушения, но не потребовавшие проведения инвазивной ИВЛ, а также находящиеся на респираторной поддержке методами СРАР и Biphasic или пациенты без респираторной терапии.
Все новорожденные, поступающие в ОРИТН, в обязательном порядке должны пройти первичное клиниколабораторное обследование (см. приложение, "Объем первичного клинико-лабораторного обследования"). Результаты первичного обследования должны быть получены и оценены в первые 2 ч жизни ребенка. Особенности первичного микробиологического обследования
Каждому ребенку при поступлении в ОРИТН проводится первичное микробиологическое обследование в следующем порядке.
Посев крови на стерильность берется всем новорожденным, имеющим риск или подозрение на врожденную инфекцию, при поступлении в ОРИТН до назначения антибактериальной терапии.
Детям от матерей с отягощенным анамнезом (признаки хорионамнионита, повышение температуры в родах, длительный безводный промежуток свыше 18 ч, антибактериальная терапия в родах, а также непосредственно перед родами, защищенными пенициллинами или антибактериальными препаратами резерва) необходимо проведение посева крови как в аэробных, так и в анаэробных условиях [3, 7].
Правила забора крови. Объем забираемой для исследования крови у детей массой тела свыше 1500 г - 1,5 мл, массой тела 1500 г и менее - 1,0 мл крови для гарантированной верификации возбудителя в случае наличия бактериемии низкой степени.
Кроме перечисленных групп пациентов дополнительное обследование требуется в следующих случаях.
1. При переводе на ИВЛ и первой интубации трахеи наряду с посевом крови на стерильность необходимо произвести посев глубокого трахеобронхиального аспирата.
2. При подозрении на менингит проводятся люмбальная пункция и посев крови и ликвора на стерильность.
3. При подозрении на инфекцию мочевыводящих путей проводится посев крови и мочи на стерильность.
Сбор материала для проведения первичного микробиологического исследования должен осуществляться круглосуточно в пробирки с соответствующей маркировкой. Собранный материал должен быть немедленно транспортирован в микробиологическую лабораторию при условии работы дежурного лаборанта либо храниться согласно условиям, указанным на этикетке пробирки.
Методика исследования методом полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени является одной из перспективных и информативных диагностических технологий. Показания к проведению исследования и спектр микроорганизмов, определяемых в рамках отдельных панелей при проведении ПЦР-диагностики, указан в приложении "Показания к проведению обследования новорожденных методом ПЦР в режиме реального времени", "Спектр микроорганизмов, выявляемых в ходе проведения ПЦР-диагностики в режиме реального времени (диагностические панели)".
Антибактериальная терапия
Дети 1-й группы. Непосредственно после проведения первичного микробиологического обследования детям 1-й группы необходимо назначение эмпирической антибактериальной терапии по 3 различным схемам (схемы А, Б и В).
Схема А предусматривает применение комбинации препаратов ампициллин+гентамицин в возрастных дозировках согласно инструкции детям, анамнез матерей которых не был отягощен, а по результатам выполненных перед родами посевов отсутствовал рост флоры, резистентной к препаратам стартовой схемы.
Схема Б предусматривает применение препарата ампициллин/сульбактам (амписид) у детей, анамнез матерей которых был отягощен, но по результатам выполненных перед родами микробиологичеких исследований рост флоры, резистентной к препаратам стартовой схемы, отсутствовал. Апициллина клавулонат нами не используется в связи с возможным неблагоприятным воздействием клавулоновой кислоты на кишечную стенку недоношенных новорожденных [6].
Схема В предусматривает проведение целенаправленной антибактериальной терапии детям, у матерей которых подтвержден высев флоры, резистентной к препаратам стартовой схемы антибактериальной терапии. В подобных случаях подбор антибактериальной терапии следует производить индивидуально, в соответствии со спектром чувствительности выявляемых микроорганизмов, после консультации клинического фармаколога.
В случае подтверждения инфекционного диагноза по результатам первичного клинико-лабораторного обследования у детей 1-й группы антибактериальную терапию следует продолжить по схемам А, Б и В согласно описанным выше критериям. В том случае, если по результатам первичного обследования не удается подтвердить инфекционный диагноз у детей из группы повышенного риска, следует провести с диагностической целью развернутое клинико-лабораторное обследование спустя 48 ч после рождения (см. Приложение, "Объем развернутого клинико-лабораторного обследования"). Антибактериальная терапия должна быть продолжена до завершения развернутого клинико-лабораторного обследования.
Дети 2-й группы. Детям 2-й группы антибактериальную терапию до получения результатов первичного кли-николабораторного обследования применять не следует.
При наличии воспалительных изменений в гемограмме и/или при повышении уровня С-реактивного белка (СРБ) в анализах, полученных при первичном обследовании, следует назначить антибактериальную терапию по схемам А, Б и В согласно описанным выше критериям до вынесения окончательного диагноза. В случае отсутствия данных за течение инфекционного процесса у детей из группы стандартного инфекционного риска им следует провести с диагностической целью развернутое клиниколабораторное обследование спустя 48 ч после рождения.
При ухудшении клинического состояния детей, находящихся без антибактериальной терапии в первые 48 ч жизни, антибактериальная терапия также должна быть начата по схемам А, Б и В согласно описанным выше критериям.
В случае выявления у ребенка инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) необходимо проведение дополнительного обследования (в том числе ультразвуковой диагностики) для исключения возможных аномалий развития мочеполовой системы.
Интерпретация результатов развернутого клиниколабораторного обследования и критерии постановки инфекционного диагноза представлены в приложении, "Клинико-лабораторные признаки течения инфекционного процесса у детей с постконцептуальным возрастом менее 44 недель" [3, 9, 10] "Диагностические критерии врожденной пневмонии по данным рентгенографии органов грудной клетки" [1], "Критерии постановки инфекционного диагноза".
При постановке окончательного диагноза о течении у ребенка инфекционного процесса свидетельствует наличие, как минимум, 2-х клинических и одного лабораторного симптома либо наличие инфильтративных изменений по данным рентгенографии органов грудной клетки.
Исследование прокальциотонина
На сегодняшний день актуальность возможно более ранней диагностики инфекций и необходимость наличия в арсенале практикующего врача высокочувствительных маркеров инфекционных заболеваний в периоде новорожденности не вызывают сомнений. Одним из таких маркеров и является прокальцитонин (ПКТ).
Определение уровня ПКТ - лабораторный метод исследования, призванный помочь в дифференциальной диагностике причины системной воспалительной реакции. Повышение уровня ПКТ - ценный диагностический маркер тяжелой бактериальной инфекции у детей [4].
Определение уровня ПКТ дает возможность уточнить тяжесть и прогноз бактериальной инфекции, контролировать эффективность проводимой противоинфекционной терапии, он может быть полезен для диагностического поиска причины синдрома системного воспалительного ответа [2]. По диагностической точности в отношении бактериальных инфекций в настоящее время повышение уровня ПКТ превосходит другие лабораторные маркеры, такие как повышение СРБ и лейкоцитоз. На сегодняшний день достоверно установлено физиологическое повышение уровня ПКТ у здоровых новорожденных детей первых двух суток жизни, поэтому для первых 48 ч жизни новорожденных используются различные ориентировочные диапазоны. С возраста 3-х суток жизни контрольные значения ПКТ сыворотки крови у здоровых детей совпадают с показателями у взрослых и составляют менее 0,5 нг/мл.
В течение первых 2-х дней жизни уровень ПКТ, превышающий контрольный диапазон, с большой вероятностью свидетельствует о наличии системной бактериальной инфекции и является показанием к ранней антибактериальной терапии. Низкие значения ПКТ указывают на то, что системная бактериальная инфекция маловероятна. Таким образом, ПКТ можно использовать как полезный маркер для наблюдения за новорожденными с риском тяжелой инфекции и новорожденными с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) для диагностики сепсиса.
Итак, по итогам проведенного развернутого клиниколабораторного обследования в возрасте 72 ч жизни всем новорожденным - пациентам ОРИТН должен быть сформулирован окончательный диагноз. В случае подтверждения инфекционного диагноза у пациентов из группы повышенного инфекционного риска антибактериальную терапию следует продолжить, в случае отсутствия данных за течение инфекции антибактериальную терапию следует немедленно прекратить. В случае обнаружения инфекционного процесса у детей из группы стандартного инфекционного риска антибактериальную терапию следует назначить по схемам А, Б и В согласно описанным выше критериям. При отсутствии данных за течение инфекционного процесса детей из 2-й группы следует вести без назначения антибактериальной терапии.
II. Правила обследования и назначения антибактериальной терапии детям в возрасте старше 72 ч жизни [5]
Спустя 48 ч после начала антибактериальной терапии при отсутствии убедительной положительной динамики в клиническом состоянии больного следует провести повторное клинико-лабораторное обследование с целью оценки эффективности антибиотикотерапии.
При наличии положительной динамики клинической картины необходимо рассмотреть вопрос об отмене, смене или продолжении курса антибактериальной терапии по окончании минимального по длительности рекомендованного курса антибактериальной терапии на основании данных клинико-лабораторных показателей.Рекомендованная длительность антибактериальной терапии в зависимости от нозологии указана в приложении. При необходимости пролонгирования антибактериальной терапии после 7 суток применения комбинации ампициллин+гентамицин следует заменить антибактериальные препараты на амписид. Использование гентамицина более 7 суток возможно лишь при условии мониторирования его концентрации в крови.
При наличии отрицательной динамики клиниколабораторных показателей, а также в случае подозрения на реализацию нозокомиальной инфекции (присоединение внутрибольничной флоры) следует выполнить микробиологический посев крови и материала из других стерильных локусов (по показаниям) совместно с ПЦРдиагностикой крови (бактериальный скрининг), после чего начать проведение эмпирической антибактериальной терапии. В качестве препаратов выбора при отсутствии клиники септического шока может быть использована комбинация препаратов ванкомицин+цефоперазон/ сульбактам либо - при повторном ухудшении - ванкомицин+пиперациллин/тазобактам. При наличии клинической картины септического шока следует использовать ванкомицин+меропенем. Выбор данных комбинаций антимикробных препаратов обусловлен широтой их антимикробного спектра действия в сочетании с особенностями высеваемой в ОРИТН внутрибольничной флоры. Выбор эмпирической схемы лечения госпитальной инфекции должен базироваться на анализе чувствительности и спектра встречающихся в конкретном ОРИТН возбудителей внутрибольничной инфекции.
При наличии данных за дебют нозокомиальной инфекции все центральные венозные катетеры у пациентов должны быть удалены (заменены), взят посев крови на стерильность из интактных вен, проведена ПЦР-диагностика крови (смотри приложение "Спектр микроорганизмов, выявляемых в ходе проведения ПЦР-диагностики в режиме реального времени (диагностические панели)" - бактериальный скрининг, панели № 3, 4, 5), инфузионная терапия продолжена через иные венозные доступы.
Через 48 ч после начала эмпирической антибактериальной терапии необходимо оценить роста гемокультуры, материала, взятого из стерильных локусов и удаленных центральных венозных катетеров. При наличии роста в материале необходимо осуществить целенаправленную терапию в соответствии с характером выявленного возбудителя. При отсутствии в течение 72 ч от момента старта эмпирической антибактериальной терапии роста гемокультуры, материала из стерильных локусов и удаленных ЦВК наряду с отсутствием убедительной положительной динамики в клиническом состоянии больного необходима оценка результатов выполненной ПЦР-диагностики и проведение повторного клинико-лабораторного обследования с оценкой динамики клинико-лабораторных показателей.
При положительной динамике лабораторных показателей проводимую антибактериальную терапию следует продолжать. При отрицательной динамике или отсутствии динамики необходимо проведение консультации клинического фармаколога для решения вопроса о коррекции или продолжении проводимой антибактериальной терапии под дальнейшим контролем клинико-лабораторных показателей.
Особенности проведения антибактериальной терапии в различных клинических ситуациях представлены ниже.
Правила антибактериальной терапии
· Спустя 48 ч (на 3-и сутки) после начала антибактериальной терапии при отсутствии убедительной положительной динамики в клиническом состоянии пациента необходимо выполнить контроль клинического анализа крови и маркеров воспаления, чтобы решить вопрос об эффективности, а также возможной необходимости коррекции проводимой антибактериальной терапии.
· При отсутствии данных за течение инфекционного процесса необходимо рассмотреть вопрос о возможной отмене антибактериальной терапии [3, 9].
· Спустя 48 ч после старта антибактериальной терапии необходимо принять решение о возможном переходе с парентеральной формы назначения антибактериального препарата на пероральную с учетом клинического состояния пациента, а также провести деэскалацию антибактериальной терапии после идентификации возбудителя и получения информации об особенностях его чувствительности [3, 10].
· В случае отсутствия убедительной положительной динамики в клинической картине у ребенка на фоне начала антибактериальной терапии препаратами стартовой схемы согласно указанным выше критериям, при отрицательной гемокультуре, в сочетании с отсутствием снижения уровней маркеров воспаления спустя 48 ч от момента начала антибактериальной терапии маркеры воспаления должны быть дополнительно проконтролированы спустя 72 ч от момента старта антибактериальной терапии с целью определения ее эффективности.
· По истечении длительности минимального курса антибактериальной терапии, предписанной для лечения определенной нозологической формы, необходимо проведение клинико-лабораторного обследования с контролем уровня маркеров воспаления. Вопрос о продолжении антибактериальной терапии необходимо решить совместно с клиническим фармакологом в зависимости от динамики лабораторных показателей.
· При наличии признаков некротизирующего энтероколита новорожденных, в случае отсутствия, по данным гемокультуры и посевов из стерильных локусов, грам-флоры при назначении антибактериальной терапии ребенку необходимо принять во внимание возможное наличие анаэробной флоры. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении метронидазола.
· Терапия инфекций, вызванных полирезистентными грам-микроорганизмами, должна осуществляться двумя антибактериальными препаратами, направленными против грам-флоры.
· В случае наличия отрицательной динамики клинико-лабораторных показателей у ребенка с клиникой септического шока в качестве антибактериальных препаратов следует использовать ванкомицин+меропенем, без клиники септического шока - ванкомицин+цефоперазон/сульбактам (сульперазон), при повторном ухудшении у пациента использовать комбинацию антибактериальных препаратов ванкомицин+пиперациллин/тазобактам. Спустя 48 ч по результатам проведенного исследования гемокультуры и/или стерильного материала, полученного из очагов инфекции, микробиологическим методом и методом ПЦР, необходимо оценить спектр причинных возбудителей, по результатам анализа которого провести коррекцию антибактериальной терапии. При отсутствии роста микроорганизмов, по данным анализа гемокультуры, антибактериальный препарат, направленный на грам-флору, следует отменить. В случае необходимости продолжения антибактериальной терапии предпочтение следует отдавать препаратам, направленным на эрадикацию полирезистентных штаммов стафилококков (ванкомицин).
· При наличии у ребенка клиники желудочного кровотечения в первые сутки после рождения, учитывая невозможность исключения дебюта инфекционного процесса, необходимо принять решение о начале антибактериальной терапии препаратом амписид с последующим проведением развернутого клиниколабораторного обследования новорожденному.
· При нормализации уровней маркеров воспаления и клинического анализа крови антибактериальную терапию следует отменить.
· Чрезмерно длительная и избыточная антибактериальная терапия может приводить к развитию у новорожденных инфекции, вызванной C. difficile, а также к формированию мультирезистентных форм условно-патогенных микроорганизмов (госпитальная флора) [5, 6].
Критерии отмены антибактериальной терапии
Критериями отмены антибактериальной терапии являются следующие признаки [3, 9]:
1) стабилизация состояния пациента (отсутствие клинических проявлений течения инфекционного процесса;
2) нормализация уровня маркеров воспаления (СРБ, ПКТ и др.);
3) отсутствие воспалительных изменений в клиническом анализе крови (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, нейтрофилез, повышение нейтрофильного индекса, токсическая зернистость);
4) отрицательная гемокультура;
5) положительная динамика рентгенологической картины при отсутствии инфильтративных теней в легких.
Литература
1. Антонов А.Г. и соавт. Внутриутробная пневмония (критерии диагностики и стандарты лечения). Методические рекомендации. - Москва. -1997.
2. Лыскина Г.А., Дронов И.А., Тугаринова Г.В. и др.Определение уровня прокальцитонина крови в педиатрической практике.- Педиатрия. - №4. -2006.
3. Р. Рооз, Генцель-Боровичени О., Прокитте г. Неонатология. Практические рекомендации. -Москва: Медицинская литература. - 2011.
4. Чурсина Е.С. Клинико-диагностическое и прогностическое значение прокальцитонина, белков острой фазы воспаления и интерлейкинов-6 и -8 при бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей. Автореф. - Москва. -2008.
5. Antibiotic Stewardship Driver Diagram, Institute for Healthcare Improvement, CDC.
6. Bassetti M. at al. Critical Care, march 2011;
7. Camacho-Gonzalez A. et al. 2013; М. Thompson et al., 2008.
8. Kenyon S., Boulvain M., Neilson J.P. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD001058.
9. Thompson М. et al. Imperial College Healthcare NHS Trust QCCH Neonatal Unit/ Guidance for antimicrobial stewardship in hospitals, England, nov 2011);
10. Thompson М. et al. Imperial College Healthcare NHS Trust QCCH Neonatal Unit/ Guidance for antimicrobial stewardship in hospitals, England, nov 2011;
11. Vasilcan G., Avasiloaiei A., Moscalu M. et al. Procalcitonin-early marker of neonatal infection, Rev Med Chir Soc Med. - 2011 Oct-Dec;