Клинический случай цитруллинемии I типа у новорожденного: катамнестическое наблюдение
РезюмеЦитруллинемия I типа относится к группе наследственных заболеваний с нарушением цикла образования мочевины, которое приводит к развитию гипераммониемии. Аммоний накапливается в спинномозговой жидкости, повреждает глиальные клетки, повышает осмолярность, что приводит к развитию отека мозга с последующей инвалидизацией ребенка.
Главным диагностическим критерием цитруллинемии I типа является гипераммониемия в сочетании с высоким уровнем цитруллина. Диагноз подтверждает молекулярно-генетическое тестирование на наличие патогенных вариантов в гене ASS 1. Выживаемость и прогноз заболевания зависят от тяжести поражения головного мозга, которое коррелирует с уровнем аммиака в крови и с продолжительностью этого воздействия. Ранняя диагностика цитруллинемии I типа у новорожденных позволяет избежать поражения мозга.
Ребенок, описанный в статье, родился до введения программы расширенного неонатального скрининга. Клиническая симптоматика возникла в возрасте 1 сут 16 ч и носила неспецифический характер. Необратимого повреждения головного мозга в неонатальном периоде удалось избежать, так как было заподозрено наследственное заболевание обмена веществ, выявлена гипераммониемия и правильно проведен дифференциальный диагноз. Проведенное катамнестическое наблюдение демонстрирует полноценное развитие ребенка при соблюдении диеты, проведении медикаментозной коррекции гипераммониемии, регулярном медицинском обследовании профильными специалистами.
Введение программы расширенного неонатального скрининга поможет диагностировать цитруллинемию I типа и начать патогенетическую терапию на доклинических стадиях заболевания.
Ключевые слова: новорожденные; цитруллинемия I типа; гипераммониемия; нарушения цикла мочевины; недостаточность аргининсукцинат-синтетазы
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Общее руководство, написание статьи, консультирование ребенка в отделении патологии новорожденных ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" и в катамнезе - Михеева И.Г.; ведение ребенка в отделении патологии новорожденных ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" - Климина Н.В.; участие в катамнестическом наблюдении, оформлении статьи и сопроводительных документов в редакцию - Алексеева Е.Н.; консультирование ребенка в отделении реанимации новорожденных, неонатологическом отделении и отделении наследственных нарушений обмена веществ ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ", участие в редактировании текста статьи - Краснощекова Н.А.; ведение ребенка в отделении наследственных нарушений обмена веществ ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" - Уголькова Л.Е.; участие в написании статьи, помощь в оформлении документации для публикации - Курасова О.Б.; работа с иностранной литературой по теме статьи - Корсунов А.Н.; консультирование ребенка в отделении неонатологии и реанимации новорожденных ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" - Беляева И.А.; консультирование ребенка в отделении патологии новорожденных, помощь в оформлении документов для редакции - Кругляков А.Ю.; ведение ребенка в отделении патологии новорожденных ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" - Кузнецова Ю.А.; ведение ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" - Филиппов А.С.; ведение ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУЗКО "КОКБ" - Карпова А.Л., Дудкина Е.А.; проведение генетического исследования, подтвердившего цитруллинемию I типа, - Захарова Е.Ю.
Для цитирования: Михеева И.Г., Климина Н.В., Алексеева Е.Н., Краснощекова Н.А., Уголькова Л.Е., Курасова О.Б., Корсунов А.Н., Беляева И.А., Кругляков А.Ю., Кузнецова Ю.А., Филиппов А.С., Карпова А.Л., Дудкина Е.А., Захарова Е.Ю. Клинический случай цитруллинемии I типа у новорожденного: катамнестическое наблюдение // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 2. С. 82-90. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-2-82-90
Цитруллинемия I типа - редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание с высокой частотой летального исхода в раннем постнатальном периоде. Правильно поставленный диагноз этого заболевания в первые дни жизни позволяет выбрать верную тактику лечения и спасти жизнь ребенка. Цитруллинемия I типа с января 2023 г. входит в перечень заболеваний, на которые проводится тестирование в рамках расширенного неонатального скрининга на территории РФ. В некоторых случаях симптомы заболевания могут появиться в первые часы жизни ребенка до взятия крови и получения результатов неонатального скрининга. Неспецифическая клиническая картина заболевания затрудняет раннюю диагностику и требует от неонатолога и врача первичного звена здравоохранения высокого профессионализма.
По данным разных авторов, частота цитруллинемии I типа (CTLN I) варьирует от 1:57 000 [1] до 1:250 000 случаев у новорожденных [2]. Заболевание обусловлено дефицитом фермента аргининсукцинат-синтетазы (ASS). Впервые цитруллинемия I типа была описана в 1962 г. [3], и только в 1983 г. был секвенирован ген ASS 1 [4], мутации в котором вызывают цитруллинемию I типа.
Цитруллинемия I типа относится к группе наследственных заболеваний с нарушением цикла образования мочевины. Мочевина - основной конечный продукт азотистого обмена, в составе которого из организма выделяется до 90% всего выводимого азота, поступающего с белками и аминокислотами. Цикл образования мочевины - это последовательный каскад биохимических реакций, обезвреживающих высокотоксичный аммиак до нетоксичной мочевины. В этом каскаде биохимических реакций принимают участие 5 ферментов и 2 транспортных белка. При дефиците этих ферментов или транспортных белков на любом этапе цикла в печени нарушается образование мочевины. Это приводит к повышению аммония в крови, т. е. развивается гипераммониемия, причем в тканях концентрация аммония может быть в несколько раз выше, чем в крови [5].
Гипераммониемия - это повышение уровня аммония в крови выше 100 мкмоль/л у доношенных новорожденных, выше 150 мкмоль/л у глубоконедоношенных новорожденных и выше 50 мкмоль/л у детей более старшего возраста [6].
К повреждению аммонием наиболее чувствительна центральная нервная система. Аммоний является нейротоксином, он накапливается в спинномозговой жидкости и действует опосредованно через систему синтеза глютамина. Аммоний накапливается и повреждает глиальные клетки, повышает осмолярность, что приводит к развитию отека мозга [7, 8].
Существуют различные клинические проявления цитруллинемии I типа в зависимости от степени дефицита фермента. Наиболее часто встречается тяжелая неонатальная форма [9]. Новорожденные с цитруллинемией I типа при рождении выглядят относительно здоровыми и не вызывают тревоги, первые симптомы заболевания появляются после поступления белка и аминокислот с пищей. Поскольку нарушен цикл образования мочевины, обеспечивающей безопасное удаление из организма продуктов азотистого обмена, в крови и спинномозговой жидкости ребенка начинают накапливаться аммоний и другие продукты метаболизма, оказывающие токсическое действие на нервную систему, печень и другие органы. Ребенок отказывается от еды, появляются рвота, нарушение мышечного тонуса, вялость, тахипноэ, нестабильность терморегуляции, часто развиваются судороги, состояние быстро ухудшается, вплоть до развития отека головного мозга, комы, печеночной недостаточности. Заболевание может маскироваться, проявляясь на определенном этапе клиническими симптомами, схожими с сепсисом, неврологическими и инфекционными заболеваниями [10].
Важным диагностическим критерием заболеваний, связанных с нарушением цикла мочевины, является гипераммониемия. Диагностический алгоритм неонатальной гипераммониемии в первые часы и дни жизни сложен, так как она возникает при многих заболеваниях и состояниях. К ним относится большая группа генетически детерминированных заболеваний, связанных с нарушением разных видов метаболизма. Это врожденные заболевания с нарушениями обмена аминокислот и органических кислот, вторичным ингибированием ферментов цикла синтеза мочевины, митохондриального β-окисления жирных кислот, непереносимостью лизина и др. Гипераммониемия у новорожденных может появиться при септических состояниях, тяжелой асфиксии, врожденных пороках сердца с сердечной недостаточностью, аномалиях развития печени, внепеченочной портальной гипертензии, почечной и печеночной недостаточности, тяжелых желудочно-кишечных нарушениях, при других заболеваниях, сопровождающихся повышенным катаболизмом [6]. В первые часы и дни жизни у новорожденных возможна транзиторная гипераммониемия за счет преобладания катаболических процессов [11].
Среди детей, имеющих наследственные заболевания с нарушением образования цикла мочевины, в периоде новорожденности гипераммониемия развивается у каждого второго [5]. Гипераммониемия в сочетании с высоким уровнем цитруллина является главным диагностическим критерием цитруллинемии. При дефиците фермента ASS блокируется одна из реакций цикла мочевины и не происходит связывания цитруллина с аспартатом с образованием аргининсукцината. Вследствие этого концентрация цитруллина повышается в сотни раз параллельно с повышением уровня аммония. Таким образом, одновременно высокие концентрации аммония и цитруллина в крови свидетельствуют о цитруллинемии I типа. Диагноз подтверждает молекулярно-генетическое тестирование на наличие патогенных вариантов в гене ASS 1.
Острую цитруллинемию I типа следует начинать лечить незамедлительно, так как тяжесть поражения головного мозга коррелирует с уровнем аммиака в крови и с продолжительностью его действия [12, 13]. Тяжелые неврологические осложнения могут возникнуть у новорожденных с повышением уровнем аммиака в крови больше 300 мкмоль/л длительностью более 12 ч.
Целью терапии является снижение концентрации аммиака. Один из основных вариантов медикаментозной терапии гипераммониемии - назначение препаратов, связывающих аммоний, с выведением его в виде нетоксичных метаболитов. К таким средствам относятся бензоат натрия, фенилацетат натрия, фенилбутират натрия, глицерола фенилбутират. Эти препараты не зарегистрированы для купирования гипераммониемии в качестве лекарственных средств на территории РФ и могут быть назначены только по строгим показаниям на основании решения врачебного консилиума или врачебной комиссии. Для восстановления нарушенного метаболизма используют внутривенные растворы глюкозы, липидов [6]. Детям с цитруллинемией показаны низкобелковая диета с добавлением углеводов и жиров для обеспечения адекватной энергетической потребности, незаменимые аминокислоты, витамины, микронутриенты.
В отечественной литературе сведения, касающиеся этиологии, патогенеза, клинических проявлений и ключевых подходов к терапии цитруллинемии у новорожденных и грудных детей крайне ограничены. Имеется единичное описание клинического случая цитруллинемии I типа с летальным исходом [14]. В зарубежной литературе встречаются немногочисленные работы [15-17].
Цель исследования - продемонстрировать благоприятный исход цитруллинемии I типа при ранней диагностике и своевременно назначенной патогенетической терапии.
Клинический случай
Девочка М., родилась в ноябре 2021 г. в родильном доме Калуги от первой беременности, протекавшей на фоне COVID‑19 у матери в I триместре (переболела в легкой форме). Пренатальная ультразвуковая диагностика в 11, 19, 32 нед гестации отклонений не выявила. Наследственный, соматический, акушерско-гинекологический анамнезы матери не отягощены. Ребенок от первых самопроизвольных родов на 40-й неделе в головном предлежании, I период - 3 ч 30 мин, II период - 20 мин, безводный промежуток - 4 ч 10 мин, околоплодные воды светлые. Ребенок родился в головном предлежании, массой тела 3640 г, длиной 51 см, окружностью головы 34 см и груди - 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Состояние ребенка после рождения оценено как удовлетворительное. К груди приложен в родильном зале. Неонатальный скрининг на 5 заболеваний взят на 3-и сутки.
В возрасте 1 сут 16 ч у ребенка появилось тахипноэ до 60-70 в минуту с периодическим шумным дыханием, неврологическая симптоматика в виде угнетения центральной нервной системы (ЦНС). Симптомы в динамике нарастали, состояние ухудшилось до тяжелого. В связи с отрицательной динамикой в клиническом состоянии проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование: клинический и биохимический анализы крови, рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография (КТ) головного мозга, клинический и биохимический анализы ликвора, бактериологическое исследование ликвора, полимеразная цепная реакция (ПЦР) ликвора на цитомегаловирусную и герпетическую инфекцию. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечались признаки отека головного мозга, снижение кровотока в магистральных и почечных артериях. На рентгенограмме органов грудной клетки не выявлено данных за поражение бронхолегочной системы.
При лабораторном обследовании маркеры бактериального воспаления не определялись. С учетом отрицательной динамики в возрасте 1 сут 20 ч в условиях транспортного кувеза на неинвазивной респираторной терапии ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) перинатального центра ГБУЗКО "КОКБ". При поступлении состояние тяжелое за счет дыхательной недостаточности и неврологической симптоматики с выраженным синдромом угнетения ЦНС, тахипноэ до 70 в минуту, выраженным дыхательным алкалозом и лактатемией (рН 7,53, рСО2 =21-25 мм рт.ст., рО2 =54 мм рт.ст., НСО3 =29-32 ммоль/л, ВЕ =2,5, лактат варьировал от 2,2 до 7,0 ммоль/л). Показаний для проведения ИВЛ у ребенка не было (газовый состав крови не соответствовал показаниям для перевода на ИВЛ, потребность в дополнительном кислороде была не более 40%, участие вспомогательной мускулатуры минимальное), поэтому проводили неинвазивную ИВЛ, на фоне которой была отмечена положительная динамика: уменьшение одышки и потребности в дополнительном кислороде.
Рентгенологическая картина в легких не сопровождалась изменениями в легочной ткани и не соответствовала тяжести дыхательных нарушений. Результаты клинического анализа крови, значения С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина свидетельствовали об отсутствии маркеров воспалительного процесса. Показатели насыщения крови кислородом были стабильными, в пределах 96-100%. Начата антибактериальная терапия: ампициллин в комбинации с нетилмицином в дозах, указанных в инструкции к препаратам. На 2-3-и сутки жизни появились одутловатость лица, отеки, олигурия до 0,8-1,1 мл/кг в час, был установлен мочевой катетер, проведено форсирование диуреза. Снижение темпа диуреза на 2-3-и сутки жизни было однократным с последующим восстановлением до 2,5-3,5 мл/кг в час. Уровни мочевины 1,66 ммоль/л и креатинина 74 мкмоль/л в крови на 2-е сутки жизни были в пределах нормы. На 4-е сутки жизни мочевина - 1,0 ммоль/л, креатинин - 47 мкмоль/л.
На 3-и сутки жизни появились геморрагическое отделяемое по желудочному зонду, что потребовало отмены энтерального питания, повышенная кровоточивость из мест инъекций и венепункций, в коагулограмме признаки гипокоагуляции [международное нормализованное отношение (МНО) 1,67, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 36,8 с]. Геморрагический синдром был расценен как витамин К-зависимая коагулопатия, кровотечение купировалось при введении 1% раствора менадиона натрия бисульфита.
Ведущей в клинической картине сохранялась неврологическая симптоматика в виде синдрома угнетения ЦНС - гиподинамии, гипотензии, гипорефлексии; ребенок не открывал глаза, редко монотонно плакал, не сосал. Сохранялся смешанный алкалоз (рН 7,48-7,54, рСО2=21-34 мм рт.ст., НСО3 = 29-32 ммоль/л), повышение лактата от 2,2 до 7,0 ммоль/л. В связи с неврологической симптоматикой не вполне ясного генеза на 5-е сутки жизни сделана магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника, выявлены косвенные признаки отека головного мозга.
По совокупности клинико-лабораторных данных было сделано предположение о наличии у ребенка наследственной болезни обмена. С целью определения уровня аммиака проведено исследование крови ребенка при помощи портативного аммониметра PocketChem 8А hf‑4140 (Arkray, Япония). Получены высокие значения аммиака в нескольких пробах с нарастанием в динамике 225-235-280 мкмоль/л, пробы оценивали с интервалом в 3-4 ч. У ребенка диагностирована гипераммониемия. Ребенок на 5-е сутки жизни дистанционно консультирован в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, рекомендованы отмена дотации бeлка в рационе, парентеральное питание с исключением аминокислот, увеличение суточного калоража до 110 ккал/кг за счет инфузий глюкозы и липидов, в терапию введен бензоат натрия в дозе 250 мг/кг в сутки в 4 приема перорально.
На фоне коррекции диеты и медикаментозной терапии увеличилась двигательная активность ребенка, уровень аммиака снизился до 169 мкмоль/л. На 5-е сутки жизни для исследования крови на наследственные болезни обмена веществ методом тандемной масс-спектрометрии и органических кислот в моче материал отправлен в ФГБНУ "МГНЦ". С 6-х суток у ребенка исчезла одышка с участием в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, частота дыхания 50-60 в минуту, мочеиспускание свободное, диурез нормализовался. На 7-е сутки жизни респираторная терапия была отменена. Получены отрицательные результаты скрининга на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, муковисцидоз и галактоземию.
Ребенок консультирован генетиком, заподозрено заболевание из группы наследственных нарушений обмена веществ, дифференциальная диагностика проводилась среди органических ацидурий, аминоацидопатий и заболеваний с нарушением цикла мочевины.
По результатам исследования крови методом тандемной масс-спектрометрии, взятой на 5-е сутки жизни, выявлено повышение цитруллина до 1947,25 мкмоль/л (норма от 3 до 90 мкмоль/л) и отношения цитруллин/аргинин до 100,0 (норма от 0 до 6). Высказано предположение о том, что заболевание, симптомы которого выявлены у ребенка, относится к нарушению цикла образования мочевины.
Для дальнейшего лечения на 7-е сутки жизни ребенок был переведен в отделение неонатальной реанимации ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ". Диагноз при переводе: "Е72.7. Нарушение обмена цикла мочевины неуточненное. Цитруллинемия". При поступлении состояние тяжелое за счет неврологической симптоматики, синдром угнетения не нарастал, в респираторной поддержке ребенок не нуждался.
При повторном отборе крови на 7-е сутки жизни повышение цитруллина до 2420,86 мкмоль/л, метионина до 93,69 мкмоль/л (норма от 4 до 66 мкмоль/л), отношения цитруллин/аргинин до 305,3. Необходимо отметить, что повышение уровня цитруллина встречается также при недостаточности орнитинтранслоказы, синдроме гипераммониемии-гиперорнитинемии-гомоцитруллинемии, аргинин-янтарной ацидемии, но не достигает высоких значений, а также при цитруллинемии, где его уровень очень высокий.
В лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "МГНЦ" исследовали спектр аминокислот и ацилкарнитинов в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии, а также органические кислоты мочи. У ребенка была заподозрена цитруллинемия I типа. Принято решение о проведении генетического исследования: панель "Наследственные метаболические заболевания", в которую входят гены, ответственные за развитие заболеваний из группы нарушения цикла образования мочевины. По результатам исследования в гене ASS 1 выявлен один патогенный вариант, что свидетельствует только о носительстве, но не подтверждает окончательный диагноз цитруллинемии I типа, так как цитруллинемия относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям.
Для окончательного подтверждения диагноза необходимо найти патогенные варианты в гене ASS 1 в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, которое вызывает развитие цитруллинемии, поэтому рекомендовано проведение полногеномного секвенирования.
При увеличении ребенку энтерального питания по белку до 1,5 г/кг в сутки аммоний увеличился до 201 мкмоль/л, в связи с чем была снижена белковая нагрузка и увеличен бензоат натрия с 500 до 700 мг/кг в сутки в 4 приема, что привело к снижению аммония до контрольных значений. На 15-е сутки жизни ребенок переведен из ОРИТН в отделение неонатологии. Постепенно ребенок переведен на вскармливание адаптированной молочной смесью "Фрисовом 1" с докормом смесью "Нутриген безбелковый". На фоне проводимой терапии в неврологическом статусе синдром угнетения ЦНС регрессировал, при нейросонографии эхографических признаков структурной патологии не выявлено, дозировка бензоата натрия была уменьшена до 250 мг/кг в сутки в 4 приема. Уровень аммония снизился до 32-40 мкмоль/л. В возрасте 1 мес 5 дней ребенок был выписан домой.
Ребенку в возрасте 10 мес проведено полногеномное секвенирование ДНК с целью поиска генетических вариантов, являющихся вероятной причиной заболевания. В ходе анализа генома в 14-м экзоне гена ASS 1 выявлена нуклеотидная замена NM_000050.4: c.977G>C (p.Trp326Ser) в гетерозиготном состоянии. Ранее данный вариант не был описан в международной базе данных по мутациям HGMD (v.2022.1). Выявленный вариант нуклеотидной последовательности не зарегистрирован в контрольных выборках gnomAD (The Genome Aggregation Database, v.2.1.1). Согласно критериям ACMG (The American College of Medical Genetics and Genomics), данный вариант нуклеотидной последовательности является, вероятно, патогенным. Также в гене ASS 1 выявлена делеция NM_000050.4: с. 175-326_363+2634del в гетерозиготном состоянии, включающая экзон 5 гена ASS 1.
Согласно критериям ACMG, данный вариант нуклеотидной последовательности является патогенным. Патогенные варианты в гене ASS 1 в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии вызывают развитие цитруллинемии (Citrullinemia, аутосомно-рецессивный тип наследования, OMIM 603470). Родителям ребенка рекомендовано медико-генетическое консультирование с проведением геномного секвенирования, что позволит предупредить повторное рождение ребенка с наследственной патологией. Они временно воздержались от исследования до решения вопроса о планировании второго ребенка.
Ребенок наблюдается по месту жительства и периодически поступает на плановое обследование в отделение наследственных нарушений обмена веществ ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" для контроля за состоянием здоровья, оценкой нервно-психического развития и коррекцией диеты и лекарственной терапии.
В домашних условиях мама с помощью портативного прибора контролирует уровень аммония 1-3 раза в неделю. За все время наблюдения по месту жительства у ребенка на низкобелковой диете и медикаментозной терапии бензоатом натрия метаболического криза удалось избежать. В возрасте 1,5 мес отмечалось повышение уровня аммония до 107 мкмоль/л, при снижении поступления белка с едой показатель нормализовался. В возрасте 2,5 мес однократное повышение аммония до 68 мкмоль/л во время острого респираторного заболевания с лихорадкой. Необходимо отметить, что в возрасте 1,5 года и 1 года 8 мес у ребенка во время кишечной инфекции с подъемом температуры, интоксикацией, учащением стула показатели аммония не превышали контрольных значений.
С увеличением роста и массы тела ребенку была необходима коррекция диеты с увеличением суточного белка до 1,5 г/кг в сутки под контролем динамики показателей аммония в крови. Во время плановых госпитализаций при подборе диеты с постепенным увеличением белка колебания аммония до и после еды не превышали значений от 35 до 51 мкмоль/л.
При плановой госпитализации проводились осмотры неврологом, гематологом, педиатром, врачом-генетиком, при необходимости другими специалистами в возрасте 3; 6 мес; 1; 1,5 и 2 лет.
При динамическом наблюдении педиатром и неврологом, проведении нейросонографии данных за поражение нервной системы не отмечалось. При клиническом и лабораторном обследовании прогрессирующего поражения печени не выявлено (показатели билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альбумина в пределах референсных значений). В возрасте 1 год 6 мес проводилась фиброэластометрия печени, по результатам которой фиброз и стеатоз отсутствовали (F0 по шкале METAVIR). Гипопротеинемия выявлялась в возрасте 3 и 6 мес, далее уровень белка соответствовал норме. Железодефицитная анемия легкой степени отмечалась на первом и втором году жизни, в связи с чем девочка получала курсы терапии препаратами железа.
При оценке физического развития по международным стандартам ВОЗ у ребенка в возрасте 1 года отмечался рост 70 см, масса 7 кг, индекс массы тела (ИМТ) 14,3 кг/м² (Z рост - 1,56, Z ИМТ - 1,57, Z рост к массе 1,75, Z масса к возрасту - 2,05). Заключение: нормальный рост, дефицит массы I степени.
В возрасте 2 лет рост - 80,5 см, масса тела - 10,4 кг, ИМТ 16,0 кг/м² (Z рост - 1,83, Z ИМТ 0,23, Z рост к массе - 0,23, Z масса к возрасту - 0,81). Заключение: нормальный рост, нормальная масса тела.
При оценке психомоторного развития необходимо отметить, что в возрасте 1 года вставала на четвереньки, стояла у опоры, активно ползала, делала несколько шагов с поддержкой, выполняла простые действия, активно лепетала, говорила 2-3 слова.
Девочка в возрасте 2 лет общительна, охотно играет со сверстниками, многим интересуется, играя, строит высокие башни, ухаживает за куколкой, повторяет за мамой и папой движения взрослых. Книги слушает охотно. Любит рисовать каракули в виде кругов, горизонтальные линии. Сенсорная речь хорошо развита, изъясняется простыми предложениями из 2-3 слов, многие слова заменяет слогами. Осмотрена неврологом, нервно-психическое развитие соответствует возрасту.
Ребенок постоянно принимает бензоат натрия. В возрасте 1 год 1 мес инициирована терапия незарегистрированным на территории РФ глицерола фенилбутиратом, препарат назначен по заключению консилиума и врачебной комиссии в соответствии с инструкцией к препарату с последующей коррекцией дозировок. Необходимо отметить, что за все время наблюдения у ребенка отмечается низкий уровень мочевины от 0,29 до 1,12 ммоль/л, сохраняются высокие значения цитруллина от 880,8 до 1112,9 мкмоль/л.
В настоящее время в возрасте 2 лет ребенок продолжает соблюдать низкобелковую диету - до 1,5 г/кг в сутки. Пищу принимает через 3-4 ч. Получает глицерола фенилбутират 1 мл 3 раза в сутки, бензоат натрия 250 мг 1-3 раза в сутки. Мама контролирует уровень аммония 1-3 раза в неделю, целевые значения которого не должны превышать 35 мкмоль/л. Содержание аммония у ребенка колеблется от 30 до 42 мкмоль/л. С лечебной и профилактической целью получает препараты железа.
Обсуждение
Главным повреждающим фактором при цитруллинемии I типа является гипераммониемия, уровень и длительность воздействия которой определяют тяжесть поражения нервной системы, других органов и систем, существенно влияя на дальнейшее качество жизни ребенка. Заподозрить гипераммониемию в первые дни жизни у данного ребенка позволило наличие неврологической симптоматики и отсутствие маркеров системной воспалительной реакции. Об этом свидетельствует рождение относительно здорового ребенка у матери с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Ребенок кормился материнским молоком, получал белок, т. е. отмечалось наличие светлого промежутка в анамнезе, что характерно для гипераммониемии при наследственных болезнях обмена веществ. И только на 2-е сутки жизни появилась клиническая симптоматика в виде периодически шумного дыхания, тахипноэ до 60-70 в минуту и угнетения ЦНС. При этом лабораторные маркеры бактериального воспаления не повышались.
На рентгенограмме органов грудной клетки не выявлено данных за поражение бронхолегочной системы, но по данным УЗИ уже отмечались признаки отека головного мозга. Клинико-биохимический анализ ликвора, бактериологическое исследование, данные за цитомегаловирусную и герпетическую инфекцию дали отрицательный результат. Клиническая картина не была ясна. При проведении посиндромной терапии сохранялась дыхательная недостаточность с респираторным алкалозом и лактатемией, нарастала неврологическая симптоматика в виде выраженного синдрома угнетения ЦНС, что позволило заподозрить наследственное нарушение обмена веществ. Получены высокие значения аммиака с нарастанием в динамике до 280 мкмоль/л. У ребенка диагностировали гипераммониемию.
Аммиак стимулирует гипервентиляцию [18], что привело к развитию респираторного алкалоза и дыхательной недостаточности у ребенка. Известно, что в головном мозге аммиак обезвреживается путем соединения с глутаматом и образования глутамина под действием фермента глутаминсинтетазы. Данный метаболический процесс влечет за собой каскад биохимических реакций, который приводит к повреждению головного мозга и его отеку [19]. Учитывая чрезвычайную токсичность аммония и возможность необратимого поражения головного мозга, незамедлительно была начата патогенетическая терапия [12, 13]. Снижение поступление белка и назначение бензоата натрия привели к быстрому снижению уровня аммония и регрессу неврологической симптоматики, дыхательных нарушений и нормализации КЩС.
При гипераммониемии, кроме быстроразвивающегося поражения ЦНС, характерно повреждение других органов и систем. У ребенка на 2-3-и сутки жизни отмечалось однократное снижение темпов диуреза с его последующим восстановлением, что можно объяснить снижением почечного кровотока по данным УЗИ почек с допплером. При гипераммониемии часто поражается печень, как с развитием синдрома цитолиза, так и с нарушением белково-синтетической функции. Проявления геморрагического синдрома у ребенка на 3-и сутки жизни, расцененное как витамин К-зависимая коагулопатия, возможно, имело двойственную причину, связанную не только с дефицитом витамина К, но и со снижением белково-синтетической функции печени, в частности с дефицитом образования витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Быстрое купирование геморрагического синдрома при восполнении дефицита витамина К свидетельствует о преобладании у ребенка витамин К-зависимой коагулопатии.
Сложность дифференциальной диагностики неонатальной гипераммониемии заключается в том, что в периоде новорожденности имеется множество причин ее развития. Так, первичные гипераммониемии связаны с генетическими дефектами ферментов и транспортеров цикла мочевины, вторичные - с накоплением промежуточных метаболитов при врожденных и приобретенных дефектах обмена, которые подавляют активность ферментов цикла мочевины, транзиторные связаны с повышением образования или снижением утилизации аммиака при других патологических состояниях [11]. В результате диагностического поиска у ребенка, кроме гипераммониемии, выявлены высокие показатели цитруллина - до 1947,25 мкмоль/л, что позволило заподозрить цитруллинемию I типа. По результатам генетического исследования в гене ASS 1 выявлен один патогенный вариант. В возрасте 10 мес жизни проведено полногеномное секвенирование ДНК, выявлены патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене ASS 1, что подтвердило цитруллинемию I типа.
Диетотерапия и прием лекарственных препаратов, снижающих уровень аммония, амбулаторный контроль уровня аммония в крови позволили избежать метаболических кризов. Динамическое наблюдение за состоянием ребенка, темпами его психомоторного развития с плановыми госпитализациями в специализированное отделение обеспечили своевременную коррекцию диеты и патогенетической терапии. Ранняя диагностика заболевания, своевременная адекватная терапия на всех этапах ведения и качественное медицинское наблюдение ребенка обеспечили благоприятный исход заболевания в представленном клиническом случае.
Заключение
Ранняя диагностика цитруллинемии I типа в представленном клиническом случае позволила избежать поражения головного мозга с последующей инвалидизацией. С января 2023 г. на территории РФ введена программа расширенного неонатального скрининга. Она поможет своевременно диагностировать наследственные заболевания обмена веществ, в том числе и цитруллинемию I типа, и начинать патогенетическую терапию на доклинических стадиях заболевания. Правильно выбранная врачебная тактика именно в первые часы и дни жизни новорожденного спасет его жизнь и позволит предотвратить необратимое поражение в первую очередь нервной системы.
Катамнестическое наблюдение за девочкой показало, что соблюдение низкобелковой диеты, рациональная медикаментозная терапия, усилия медицинского персонала и родителей дали возможность ребенку полноценно расти и развиваться.
Литература
1. Seminara J., Tuchman M., Krivitzky L. et al. Establishing a consortium for the study of rare diseases: The Urea Cycle Disorders Consortium // Mol. Genet. Metab. 2010. Vol. 100, suppl. 1. P. S 97-S 105.
2. Posset R., Kölker S., Gleich F. et al.; Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) and the European Registry and Network for Intoxication Type Metabolic Diseases (E-IMD) Consortia Study Group. Severity-adjusted evaluation of newborn screening on the metabolic disease course in individuals with cytosolic urea cycle disorders // Mol. Genet. Metab. 2020. Vol. 131, N 4. P. 390-397.
3. Mcmurray W.C., Rathbun J.C., Mohyuddin F., Koegler S.J. Citrullinuria // Pediatrics. 1963. Vol. 32. P. 347-357.
4. Bock H.-G.O., Su T.-S., O’Brien W.E., Beaudet A.L. Sequence for human argininosuccinate synthetase cDNA // Nucleic Acids Res. 1983. Vol. 11, N 18. P. 6505-6512.
5. Matsumoto S., Häberle J., Kido J., Mitsubuchi H., Endo F., Nakamura K. Urea cycle disorders - update // J. Hum. Genet. 2019. Vol. 64, N 9. P. 833-847.
6. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Бушуева Т.В., Вашакмадзе Н.Д., Вишнева Е.А., Дегтярева А.В., и др. Нарушения цикла образования мочевины : методические рекомендации / Союз педиатров России. Москва, 2022. 69 с.
7. Braissant O., McLin V.A., Cudalbu C. Ammonia toxicity to the brain // J. Inherit. Metab. Dis. 2013. Vol. 36. P. 595-612.
8. Буеверов А.О. Аммиак как нейро- и гепатотоксин: клинические аспекты // Медицинский совет. 2015. №13. С. 80-84.
9. Pontoizeau C., Roda C., Arnoux J.B. et al. Neonatal factors related to survival and intellectual and developmental outcome of patients with early-onset urea cycle disorders // Mol. Genet. Metab. 2020. Vol. 130, N 2. P. 110-117.
10. Haeberle J., Boddaert N., Burlina A., Chakrapani A., Dixon M., Huemer M. et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders // Orphanet J. Rare Dis. 2012. Vol. 7. P. 32.
11. Дегтярева А.В., Киртбая А.Р., Соколова Е.В. и др. Неонатальная гипераммониемия - транзиторное состояние или маркер наследственных болезней обмена веществ? // Неонатолония: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 1. С. 96-102.
12. Butterworth R.F. Effects of hyperammonaemia on brain function // J. Inherit. Metab. Dis. 1998. Vol. 21. P. 6-20.
13. Monfort P., Kosenko E., Erceg S., Canales J.-J., Felipo V. Molecular mechanism of acute ammonia toxicity: role of NMDA receptors // Neurochem. Int. 2002. Vol. 41, N 2-3. P. 95-102.
14. Голосная Г.С., Белоусова Т.Н., Новикова М.Ю. и др. Цитруллинемия у новорожденного: клинический случай // Русский журнал детской неврологии. 2022. Т. 17, № 3. С. 72-78.
15. Lin Y., Gao H., Lu B., Zhou S., Zheng T., Lin W. et al. Citrullinemia type I is associated with a novel splicing variant, c.773 + 4A > C, in ASS 1: a case report and literature review // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20, N 1. P. 110.
16. Fernandez-Fructuoso J.R., Gonzalez-Rodriguez J.D., Fuentes-Gutierrez C. Peritoneal dialysis in the emergency management of severe neonatal hyperammonemia secondary to citrullinemia type 1 // Ther. Apher. Dial. 2022. Vol. 26, N 1. P. 253-254.
17. Öztürk Z., Hirfanoğlu T., İnci A., Okur İ., Koç E., Tümer L. et al. Citrullinemia with an atypical presentation: paroxysmal hypoventilation attacks // J. Pediatr. Neurosci. 2018. Vol. 13, N 2. P. 276-278.
18. Kehl T.M., Tsiakas K., Mühlhausen C., Santer R., Walter C., von der Wense A. et al. Neonatal metabolic imbalance - hyperventilation in hyperammonemia // Z. Geburtshilfe Neonatol. 2014. Vol. 218, N 6. P. 269-270.
19. Felipo V., Butterworth R.F. Neurobiology of ammonia // Prog. Neurobiol. 2002. Vol. 67, N 4. P. 259-279.