Постнатальная цитомегаловирусная инфекция у недоношенных детей

• Нароган Марина Викторовна
• Саханова Юлия Витальевна
• Голова Надежда Кирилловна
• Рюмина Ирина Ивановна

Резюме

Постнатальная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у недоношенных детей может возникнуть за счет транс­миссии цитомегаловируса (ЦМВ) через грудное молоко, компоненты донорской крови или в результате контакта с другими инфицированными биологическими жидкостями. У недоношенных детей с гестационным возрастом <32 нед и массой тела <1500 г наиболее высок риск развития симптоматической постнатальной ЦМВИ. Этот риск увеличивается с уменьшением гестационного возраста и массы тела при рождении. У 70-100% ЦМВ-серопозитивных женщин происходит активация ЦМВ в грудных протоках после родов, обусловливая риск передачи ЦМВ с нативным грудным молоком. Постнатальная ЦМВИ манифестирует после 3 нед жизни, и у недоношенных детей возможны клинические проявления разной степени тяжести - от бессимптомного течения до тяжелого с летальным исходом. Рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности лечения недоношенных детей с постнатальной ЦМВИ нет. В современных публикациях основной подход к лечению данного заболевания связан с использованием противоцитомегаловирусных препаратов (ганцикловир/валганцикловир), также в отдельных случаях возможно назначение антицитомегаловирусного иммуноглобулина, при тяжелом течении. В настоящее время не существует и единых рекомендаций относительно профилактических мер. Не внедрено обязательное использование компонентов крови от ЦМВ-серонегативных доноров у глубоконедоношенных детей, и нет единых подходов к кормлению грудным молоком. Практика кормления глубоконедоношенных детей значительно отличается, представляя собой использование нативного или пастеризованного либо замороженного грудного молока. Перспективным методом профилактики является краткосрочная пастеризация материнского молока, при которой инактивируется ЦМВ и сохраняется большинство питательных, биоактивных и иммунных компонентов молока. Учитывая накопление данных о краткосрочном влиянии постнатальной ЦМВИ и возможных долгосрочных рисках для здоровья детей с экстремально и очень низкой массой тела, актуальны усилия по разработке лечения и профилактики данного заболевания.

Ключевые слова:недоношенные дети; постнатальная цитомегаловирусная инфекция; приобретенная цитомегаловирусная инфекция; цитомегаловирусная инфекция; противовирусное лечение; ганцикловир; валганцикловир; антицитомегаловирусный иммуноглобулин

Цитомегаловирус (ЦМВ) - это повсеместно встречающийся вирус, который передается от человека к человеку через разные выделения: слюну, слезы, мочу, сперму, цервикальный секрет, клетки крови (лейкоциты), грудное молоко, а также через трансплантированные органы. Распространенность ЦМВ-серопозитивности среди населения увеличивается с возрастом и обратно пропорционально социально-экономическому статусу. В развитых странах распространенность ЦМВ-серопозитивных женщин репродуктивного возраста варьирует от 40 до 80%, а в развивающихся составляет 84-100% [1-4].

ЦМВ - один из 8 ДНК-содержащих герпесвирусов, патогенных для человека. Он относится к β-герпесвирусам, которые характеризуются медленным циклом репликации, и классифицируется как герпесвирус 5-го типа. ЦМВ может реплицироваться в большинстве типов клеток человека, образуя при этом характерные включения типа "совиного глаза". Вирус обладает способностью избегать полного уничтожения иммунной системой человека и после эпизода заражения и репликации переходит в латентное состояние, сохраняясь в фибробластах, макрофагах и эпителиальных клетках пожизненно. При этом в течение жизни может происходить как реактивация латентной инфекции, так и повторное заражение другими штаммами [1, 2].

Как известно, ЦМВ может вызывать врожденную, интранатальную и постнатальную инфекцию у детей. Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) развивается в результате антенатального трансплацентарного заражения плода. Диагностика врожденной ЦМВИ основывается на обнаружении ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в слюне, моче или крови новорожденного в течение первых 3 нед жизни. Интранатальное инфицирование ребенка вирусом, содержащимся в шеечно-влагалищном секрете матери, происходит при естественных родах. Имеются данные о том, что от 3 до 13% ЦМВ-серопозитивных женщин выделяют ЦМВ с шеечно-влагалищным секретом в III триместре беременности. Учитывая, что передача ЦМВ таким образом происходит только в части случаев, а многие глубоконедоношенные дети рождаются путем кесарева сечения, этот путь инфицирования в данной группе пациентов встречается редко. Постнатальная ЦМВИ может возникнуть за счет трансмиссии ЦМВ к ребенку через грудное молоко, препараты донорской крови или в результате контакта с инфицированными биологическими жидкостями. Постнатальную и интранатальную формы ЦМВИ необходимо отличать от врожденной, так как они манифестируют после 3 нед жизни, имеют свои особенности клинических проявлений, последствий, диагностики, лечения и профилактики [5-13].

Эпидемиология

В настоящее время считается, что наиболее часто постнатальное инфицирование недоношенных детей происходит через грудное молоко [14-17]. По-видимому, первое упоминание о развитии генерализованной постнатальной ЦМВИ, переданной через грудное молоко, у младенцев в возрасте 3-4 мес встречается в работе Le Tan Vinh 1957 г. [18]. С 1980-х гг. в зарубежной литературе появляется все больше научных работ, касающихся эпидемиологии, особенностей течения, подходов к лечению и профилактике постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей [5, 14, 15, 19-22]. В отечественной литературе пока имеются только единичные публикации, описывающие клинические случаи постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей [23, 24].

У 70-100% ЦМВ-серопозитивных женщин происходит активация ЦМВ в грудных протоках после родов. Примечательно, что в основном активация ЦМВ после родов отмечается именно в лактирующих молочных железах, и этот механизм активации остается пока неясным [6, 14, 25]. Вопрос о возможности трансмиссии ЦМВ через молозиво также остается нерешенным. Одни авторы считают, что в молозиве содержание ЦМВ мало или вирус не обнаруживается. В других работах выделение ЦМВ обнаруживалось в 35-58% образцов молозива ЦМВ-серопозитивных женщин, и при этом концентрация вируса была сопоставима со зрелым молоком на 4-й неделе лактации [1, 6, 25, 26]. Во многих работах показано, что пик вирусной нагрузки в грудном молоке приходится на 4-8-ю недели после родов, затем частота выделения вируса резко снижается или исчезает к 10-12-й неделе [12, 19, 22, 25, 27, 28]. Согласно другим исследованиям, выделение вируса с молоком обнаруживалось в течение 9 мес после родов [6, 29]. ЦМВ в грудном молоке преимущественно представляет собой свободный вирус. В молочной сыворотке ДНК ЦМВ выявляется чаще, чем в нефракционированном молоке или в клетках грудного молока [19, 22, 27, 28].

Замораживание грудного молока уменьшает вирусную нагрузку, однако не может полностью предотвратить развитие симптоматических форм ЦМВИ. Пастеризация грудного молока по методу Холдера (30 мин при 62,5 °C) полностью предотвращает заражение ЦМВ, но ухудшает качество грудного молока [12, 27, 28, 30].

Передача ЦМВ с грудным молоком, по-видимому, в большинстве случаев происходит трансмукозально. У новорожденных, которые могут сосать, распространение ЦМВ может начинаться на уровне эпителия рото- и носоглотки с последующим инфицированием регионарных лимфатических узлов и дальнейшим распространением на ретикулоэндотелиальную систему и органы-мишени. У глубоконедоношенных детей, получающих энтеральное питание через желудочный зонд, по-видимому, передача ЦМВ происходит на уровне слизистой оболочки тонкой кишки. Данное предположение подтверждается обнаружением эпителиальных клеток кишечника, инфицированных ЦМВ. Еще одним потенциальным маршрутом распространения вируса является трансобонятельный путь заражения, продемонстрированный в экспериментальных работах [19].

Частота инфицирования глубоконедоношенных детей ЦМВ через грудное молоко, по оценкам разным авторов, колеблется от 4,3 до 59%, при этом также широко варьирует и частота развития симптоматических форм - от 1,3 до 34,5% [5, 6, 12, 15, 17, 22, 25, 27, 31].

Частота ЦМВИ повышается с уменьшением гестационного возраста, составляя у детей, родившихся на 29-30-й неделе, 7,1%, на 27-28-й неделе - 15,2%, на 25-26-й неделе - 17,1%, на 23-24-й неделе - 57,1% [32].

По данным метаанализа 2021 г., частота выделения ЦМВ с грудным молоком у ЦМВ-серопозитивных женщин составляла в среднем 80,5%, инфицирование недоношенных детей произошло в 26% случаев при использовании свежего грудного молока и в 11% - при кормлении замороженным молоком [27]. Кормление замороженным грудным молоком снижает общий процент инфицирования детей ЦМВ, однако может не влиять на частоту развития сепсис-подобного варианта ЦМВИ. По данным T.M. Lanzieri и соавт., сепсис-подобный вариант ЦМВИ наблюдался у 4% (2-7%) недоношенных детей при кормлении нативным грудным молоком и у 5% (2-12%) - замороженным [12].

Со стороны матери доказанных факторов риска развития постнатальной ЦМВИ к настоящему времени определить не удалось. Обобщая использованные источники литературы, можно отметить, что со стороны ребенка риск симптоматической ЦМВИ повышается с уменьшением гестационного возраста (<30 нед), уменьшением массы тела (<1000 г) и увеличением длительности респираторной поддержки. По-видимому, тяжелые сопутствующие заболевания у недоношенных детей могут быть вероятным предиктором симптоматической постнатальной ЦМВИ, так как присоединение ЦМВИ усугубляет клиническое состояние детей [5, 17, 33].

Другим возможным путем постнатального инфицирования ЦМВ недоношенных детей являются препараты донорской крови. По-видимому, наибольшую опасность представляют лейкоциты, в которых происходят репликация и пожизненная персистенция вируса. Таким образом, наибольший риск передачи ЦМВ отмечается от серопозитивных доноров при трансфузии компонентов крови, не подвергшихся лейкоредукции. И действительно, ранее, в 1970-х гг., сообщалось о высокой частоте передачи ЦМВ новорожденным при переливании крови. Например, имеется сообщение об инфицировании ЦМВ 25% новорожденных после заменного переливания крови [11, 14, 34].

Трансфузия препаратов крови от ЦМВ-серопозитивных доноров представляет довольно высокий риск развития трансфузионно-трансмиссивной ЦМВИ у недоношенных детей, и, напротив, использование препаратов крови от ЦМВ-серонегативных доноров позволяет полностью избежать передачи вируса реципиенту. В настоящее время у пациентов с риском развития трансфузионно-трансмиссивной ЦМВИ, включая недоношенных детей, рекомендуется использовать препараты крови от ЦМВ-серонегативных доноров [11, 15]. В 2013 г. японские авторы опубликовали исследование, согласно которому ДНК ЦМВ была обнаружена в 4,3% образцов крови от доноров старше 60 лет и в 1,0% образцов от доноров моложе 60 лет, тогда как ни в одном из 562 серонегативных образцов ДНК ЦМВ не обнаружили [35].

Пока нет повсеместного применения ЦМВ-серонегативных препаратов крови у недоношенных детей, риск передачи ЦМВ при переливаниях крови сохраняется. Поскольку ЦМВ в основном присутствует в лейкоцитах, современные фильтры для лейкоредукции значительно снижают этот риск (по расчетам некоторых авторов, с 10-59 до 3%) [36]. В исследовании с включением небольшого количества недоношенных (n=20) при переливании лейкоредуцированных компонентов крови инфицирования ЦМВ не произошло ни у одного ребенка [11]. Однако в другой работе с включением большего количества недоношенных детей авторы показали, что технология лейкоредукции позволяет значительно снизить трансфузионно-трансмиссивную ЦМВИ, но не может полностью ее исключить. Возможное заражение недоношенных детей в результате трансфузии лейкоредуцированных препаратов крови находится в пределах 0,9%. В этой же работе авторы отмечают, что трансфузионно-трансмиссивная ЦМВИ чаще протекает в симптоматической форме по сравнению с ЦМВИ, переданной через грудное молоко; так, 9 из 10 недоношенных детей с трансфузионно-трансмиссивной ЦМВИ нуждались в противовирусной терапии [37].

Клиническая картина

Инкубационный период при ЦМВИ составляет от 3 до 12 нед. В связи с этим манифестация постнатальной ЦМВИ происходит после 3-й недели жизни [13]. У доношенных детей приобретенные формы ЦМВИ обычно протекают бессимптомно, что, по-видимому, связано с защитой, обеспечиваемой материнскими антителами, переданными ребенку внутриутробно после 28 нед. Глубоконедоношенные дети не имеют этой защиты и поэтому становятся более восприимчивыми к ЦМВ. У недоношенных детей возможны клинические проявления разной степени тяжести - от бессимптомного течения до тяжелого и даже с летальным исходом [2, 5, 6, 14-16].

У недоношенных детей с гестационным возрастом <32 нед и массой тела <1500 г отмечается наиболее высокий риск развития симптоматической постнатальной ЦМВИ, который находится в обратной зависимости от гестационного возраста и массы тела при рождении [6, 8, 12, 32].

Постнатальная ЦМВИ у недоношенных детей может проявляться различными симптомами. У многих детей отмечается угнетение функции костного мозга - от нейтропении и тромбоцитопении до панцитопении. Могут наблюдаться кожные проявления в виде петехиальной сыпи [1, 2, 5, 14, 16, 17, 21, 38-40].

Нередко постнатальная ЦМВИ ведет к поражению гепатобилиарного тракта с развитием гепатомегалии, спленомегалии, клинико-лабораторных признаков гепатита, но возможны и легкие симптомы в виде транзиторного холестаза. Со стороны респираторного тракта у недоношенных детей, инфицированных ЦМВИ, повышается частота бронхолегочной дисплазии. Манифестация ЦМВИ может сопровождаться апноэ, нарастанием тяжести дыхательной недостаточности и пневмонией. Дети с ЦМВИ значительно чаще нуждались в проведении искусственной вентиляции легких и дольше находились в стационаре по сравнению с недоношенными без ЦМВИ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются различные по тяжести симптомы - от непереносимости энтерального питания до развития некротизирующего энтероколита с летальным исходом [15, 17, 41].

Тяжелая постнатальная ЦМВИ у глубоконедоношенных детей протекает в виде сепсис-подобного синдрома, который клинически сложно дифференцировать от бактериального сепсиса. Сепсис-подобный синдром ЦМВИ может проявляться эпизодами апноэ и брадикардии, бледно-серым цветом кожи, непереносимостью энтерального питания, ухудшением респираторного статуса, пневмонией, панцитопенией или тромбоцитопенией, симптомами гепатита (повышение прямой фракции билирубина и трансаминаз), гепатоспленомегалией, симптомами шока, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. Однако прокальцитониновый тест и микробиологическое исследование крови будут отрицательными, и состояние ребенка не улучшится при назначении антибактериальной терапии. В исключительно тяжелых случаях может развиться генерализованное специфическое поражение большинства органов и полиорганная недостаточность с летальным исходом [2, 6, 31].

По-видимому, постнатальная ЦМВИ крайне редко вызывает ретиниты и другие поражения глаз у недоношенных детей. Однако имеются предположения о возможной связи между тяжелой ретинопатией недоношенных и постнатальной ЦМВИ. Считается, что постнатальная ЦМВИ у недоношенных детей не вызывает менингита и энцефалита [5, 42].

Ряд авторов отмечают преходящее нарушение слуха и задержку неврологического развития у недоношенных детей с постнатальной ЦМВИ [2, 43].

К редким проявлениям ЦМВИ можно отнести гемолитическую анемию. В литературе описаны клинические примеры развития ЦМВ-ассоциированной аутоиммунной гемолитической анемии у младенцев [44, 45].

Диагностика

Диагностика приобретенной ЦМВИ основана на обнаружении ДНК ЦМВ методом ПЦР в биологическом материале пациента после 3 нед жизни при условии, что первый тест на ЦМВ, проведенный в первые 3 нед жизни, был отрицательным. ДНК ЦМВ можно выявлять в крови, моче, спинномозговой жидкости, слюне (полученной не менее чем через 1 ч после кормления грудным молоком во избежание ложноположительных результатов), респираторных секретах, тканях при биопсии или аутопсии. В клинической практике, как правило, используют неинвазивные тесты (чаще мочу) [5, 6, 12, 17, 21, 27].

Необходимо отметить, что достоверной связи между количеством копий вируса (вирусной нагрузкой) в крови, слюне и моче и тяжестью течения постнатальной ЦМВИ или ее последствиями не наблюдалось [5, 15, 33]. Виремия и обнаружение вируса в выделениях могут наблюдаться месяцами, а в некоторых случаях даже годами [6].

В большинстве случаев в первые 12 нед лактации ЦМВ можно обнаружить в грудном молоке как подтверждение источника заражения [46, 47]. В некоторых публикациях приведены исследования, доказавшие идентичность ЦМВ грудного молока и инфицированного ребенка путем секвенирования участка генома ЦМВ [46, 48].

В единичных работах с диагностической целью использовали серологический анализ крови на выявление IgM к ЦМВ у ребенка, при этом анализ проводили либо дополнительно к ПЦР-диагностике [48], либо в тех случаях, когда ПЦР-диагностика была недоступна [39]. Необходимо иметь в виду вероятность ложноположительных результатов IgM к ЦМВ [49].

Лечение

Рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности терапии младенцев с постнатальной ЦМВИ не проводилось. Рекомендации по возможному лечению основываются на клиническом опыте медицинских центров и результатах небольших ретроспективных когортных исследований [5, 50].

В современных публикациях в лечении постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей используют противоцитомегаловирусные препараты (ганцикловир/валганцикловир), которые в настоящее время продолжают относить к препаратам off-label. Их действие заключается в блокировании синтеза вирусной ДНК и подавлении размножения вируса. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады, поэтому их назначают по жизненным показаниям решением врачебной комиссии после получения информированного согласия родителей. Ранее использовали курс внутривенного введения ганцикловира, однако с появлением эффективной пероральной формы проганцикловира (валганцикловир) весь курс терапии или ее часть рекомендуют назначать per os [7].

Еще одним общим подходом к терапии ЦМВИ является применение антицитомегаловирусного иммуноглобулина, представленного в настоящее время препаратом Неоцитотект. В литературе перспективность назначения антицитомегаловирусного иммуноглобулина обсуждается у пациентов с иммуносупрессией, непереносимостью противовирусных средств, а также при первичной ЦМВИ у беременных [51, 52]. В некоторых работах можно найти описание отдельных клинических случаев применения антицитомегаловирусного иммуноглобулина при постнатальной ЦМВИ недоношенных детей в качестве монотерапии или в добавление к противовирусной терапии [48, 49, 53].

Противовирусное лечение (ганцикловир/валганцикловир) рекомендуется проводить при тяжелом течении заболевания, так как легкие и умеренные проявления постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей купируются, как правило, самостоятельно [5, 6, 16]. В качестве возможных показаний к противовирусной терапии рассматривают: 1) сепсис-подобный синдром и 2) тяжелые поражения органов, включая гепатит (аспартатаминотрансфераза >150 МЕ/л, аланинаминотрансфераза >90 МЕ/л), угнетение функции костного мозга (анемия, нейтропения - <0,5/мм³, тромбоцитопения -<100×10⁹/л), тяжелые желудочно-кишечные проявления, пневмонит или возможное ухудшение течения БЛД. Прием валганцикловира внутрь рекомендуют для младенцев, находящихся на энтеральном вскармливании. Детям, которые не переносят энтеральное питание, вводили ганцикловир внутривенно [5].

В работе японских авторов у ребенка с экстремально низкой массой тела при рождении и постнатальной ЦМВИ сделана попытка подобрать адекватную дозу ганцикловира. Применение ганцикловира 5 мг/кг каждые 12 ч привело к эффективному снижению вирусной нагрузки, но, как оценили авторы, и к высокой концентрации ганцикловира в плазме ребенка. Увеличение интервала введения ганцикловира до 24 ч способствовало возрастанию виремии и ухудшению клинического состояния ребенка [50]. Другие работы опираются на дозы препаратов, предназначенных для лечения врожденной ЦМВИ (ганцикловир 6 мг/кг 2 раза в сутки, валганцикловир 16 мг/кг 2 раза в сутки). В настоящее время данные о фармакокинетике ганцикловира/валганцикловира у недоношенных детей с гестационным возрастом ≤32 нед или массой тела <1800 г ограничены, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения надлежащей дозировки [5, 14, 40, 54].

Длительность лечения постнатальной ЦМВИ не определена и варьирует от 2-3 до 4-8 нед в зависимости от динамики симптомов и вирусной нагрузки [5, 33, 40, 54].

Профилактика

Постнатальную трансфузионно-трансмиссивную ЦМВИ у недоношенных детей можно предотвратить, используя транс­фузии компонентов крови от ЦМВ-серонегативных доноров. Постнатального инфицирования ЦМВ через грудное молоко можно избежать, исключив использование инфицированного грудного молока у недоношенных детей. Однако в настоящее время не существует единых рекомендаций относительно применения данных профилактических мер. Не принято для гемотрансфузий глубоконедоношенным детям использовать компоненты крови от ЦМВ-серонегативных доноров, и нет единых подходов к энтеральному кормлению.

Американская академия педиатрии рекомендует использование нативного материнского молока у глубоконедоношенных детей, полагая, что в настоящее время недостаточно доказательств для отказа от материнского молока из-за риска развития постнатальной ЦМВИ [55, 56].

В странах Европы и Азии практика применения грудного молока у глубоконедоношенных детей значительно отличается в зависимости от региона и медицинского учреждения, представляя собой использование нативного, или пастеризованного, или замороженного грудного молока. Кормление глубоконедоношенных детей замороженным грудным молоком не может полностью предотвратить развитие ЦМВИ, однако этот метод продолжают применять, так как, возможно, он может уменьшить риск развития постнатальной ЦМВИ [6, 22, 27, 40, 54, 57].

В настоящее время пастеризация грудного молока по методу Холдера является наиболее эффективной для предотвращения трансмиссии ЦМВ. Но из-за трудностей выполнения и потери многих полезных и биологически активных веществ грудного молока, включая лактоферрин, лизоцим, иммуноглобулины, эритропоэтин, цитокины и факторы роста, этот метод обработки молока для кормления глубоконедоношенных детей повсеместного распространения не получил [6, 12, 19, 27, 28, 30, 55, 58].

Перспективным методом профилактики является кратко­срочная пастеризация материнского молока, представляющая собой нагревание молока до 62-72 °С в течение 5-10 с, при которой инактивируется ЦМВ, и сохраняется большинство питательных, биоактивных и иммунных компонентов молока, в том числе ЦМВ-специфические антитела, ферменты, гормоны и факторы роста [6, 20, 27, 40, 46]. Применение краткосрочной пастеризации грудного молока при 62 °С в течение 5 с с 4-го дня жизни до выписки ребенка позволило снизить частоту приобретенной ЦМВИ у глубоконедоношенных детей с 20,5 до 2,3%. Однако необходимость специального оборудования, постоянного обучения сестринского персонала и трудоемкость метода ограничивают его широкое внедрение в настоящее время [46].

Разрабатываются и другие инновационные методы инактивации ЦМВ в грудном молоке с сохранением биологических свойств грудного молока, такие как микроволновое и УФ-С облучение, но их эффективность в клинической практике пока неизвестна [6, 40].

В будущих исследованиях предстоит уточнить: детям с каким гестационным возрастом (<26, 28, 30 или 32 нед), какой массы тела (<1000 или 1500 г) необходима профилактика постнатальной ЦМВИ, с какого возраста (с 4-го дня или со 2-й недели) и как долго (до 32-35-й недели постменструального возраста, до 6-8-й недели лактации, до 40-й нед/выписки, до прекращения выделения вируса с молоком) она должна продолжаться [1, 6, 33, 46, 53, 54, 59].

Прогноз

По данным исследований, постнатальная ЦМВИ у глубоконедоношенных детей не увеличивает частоту детского церебрального паралича и нарушений слуха. Выводы о влиянии данной инфекции на будущее нервно-психическое развитие глубоконедоношенных детей противоречивы [5, 40, 60, 61]. В одних исследованиях показано умеренное неблагоприятное влияние постнатальной ЦМВИ на формирование когнитивных и двигательных функций недоношенных детей. Хотя исследованные показатели могли быть в пределах нормы, но результаты у детей с ЦМВИ были хуже, чем у недоношенных детей без ЦМВИ [49, 60, 62]. Авторы других работ не выявили подобных последствий [56, 59, 61, 63]. В некоторых работах отмечается более длительная потребность в кислородотерапии и более частая необходимость домашней оксигенотерапии в группе недоношенных детей с постнатальной ЦМВИ по сравнению с группой контроля [39, 49].

Учитывая влияние множества факторов на уровень нервно-психического развития глубоконедоношенных детей, на основании существующих данных пока невозможно предсказать, в какой степени постнатальная ЦМВИ может быть причиной долгосрочного неблагоприятного влияния на ЦНС. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить долгосрочные эффекты постнатальной ЦМВИ и дифференцировать их от последствий крайней недоношенности, коморбидности и неблагоприятных социально-экономических факторов [5, 6, 56].

Заключение

Учитывая достаточно высокую частоту постнатальной ЦМВИ у глубоконедоношенных детей, особенно с экстремально низкой массой тела, риски тяжелого течения заболевания и возможные долгосрочные последствия для здоровья, усилия по разработке лечения и профилактики постнатальной ЦМВИ у данной категории пациентов являются актуальными. Принимая во внимание важную роль нативного грудного молока для роста и развития глубоконедоношенного ребенка, в будущем необходимо точнее определять группу пациентов, которым показана профилактика постнатальной ЦМВИ, и внедрять такие методы профилактики, которые позволят максимально сохранить уникальные биологические свойства грудного молока.

ЛИТЕРАТУРА

1. Resch B. How to provide breast milk for the preterm infant and avoid symptomatic cytomegalovirus infection with possible long-term sequelae // Life (Basel). 2022. Vol. 12, N 4. P. 504.

2. Lopes A.A., Belhabri S., Karaoui L. Clinical findings and autopsy of a preterm infant with breast milk-acquired cytomegalovirus infection // Am.J. Perinatol. Rep. 2016. Vol. 6, N 2. P. e198-e202.

3. Gomella T.L., Eyal F.G., Bany-Mohammed F. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. New York, NY : McGraw-Hill Education Medical, 2013. P. 565-570.

4. Lanzieri T.M., Dollard S.C., Bialek S.R., Grosse S.D. Systematic review of the birth prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries // Int. J. Infect. Dis. 2014. Vol. 22. P. 44-48.

5. Kadambari S., Whittaker E., Lyall H. Postnatally acquired cytomegalovirus infection in extremely premature infants: how best to manage? // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2020. Vol. 105, N 3. P. 334-339.

6. Bardanzellu F., Fanos V., Reali A. Human breast milk-acquired cytomegalovirus infection: certainties, doubts and perspectives // Curr. Pediatr. Rev. 2019. Vol. 15, N 1. P. 30-41.

7. Карпова А.Л., Нароган М.В., Карпов Н.Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62, № 1. С. 10-18.

8. Tran C., Bennett M.V., Gould J.B. et al. Cytomegalovirus infection among infants in neonatal intensive care units, California, 2005 to 2016 // Am.J. Perinatol. 2020. Vol. 37, N 2. P. 146-150.

9. Williams E.J. Kadambari S., Berrington J.E. et al. Feasibility and acceptability of targeted screening for congenital CMV-related hearing loss // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2014. Vol. 99, N 3. P. F230-F236.

10. Swanson E.C., Schleiss M.R. Congenital cytomegalovirus infection: new prospects for prevention and therapy // Pediatr. Clin. 2013. Vol. 60, N 2. P. 335-349.

11. Delaney M., Mayock D., Knezevic A. et al. Postnatal cytomegalovirus infection: a pilot comparative effectiveness study of transfusion safety using leukoreduced-only transfusion strategy // Transfusion. 2016. Vol. 56, N 8. P. 1945-1950.

12. Lanzieri T.M., Dollard S.C., Josephson C.D. et al. Breast milk-acquired cytomegalovirus infection and disease in VLBW and premature infants // Pediatrics. 2013. Vol. 131, N 6. P. e1937-e1945.

13. Stehel E.K., Sánchez P.J. Cytomegalovirus infection in the fetus and neonate // NeoReviews. 2005. Vol. 6, N 1. P. e38-e45.

14. Hamprecht K., Goelz R. Postnatal cytomegalovirus infection through human milk in preterm infants: transmission, clinical presentation, and prevention // Clin. Perinatol. 2017. Vol. 44, N 1. P. 121-130.

15. Josephson C.D., Caliendo A.M., Easley K.A. et al. Blood transfusion and breast milk transmission of cytomegalovirus in very low-birth-weight infants: a prospective cohort study // JAMA Pediatr. 2014. Vol. 168, N 11. P. 1054-1062.

16. Demirel G., Celik I.H., Canpolat F.E. et al. Cytomegalovirus infection in preterm triplets transmitted via breast milk // J. Trop. Pediatr. 2014. Vol. 60, N 2. P. 168-170.

17. Mukhopadhyay S., Meyer S.A., Permar S.R., Puopolo K.M. Symptomatic postnatal cytomegalovirus testing among very low-birth-weight infants: indications and outcomes // Am.J. Perinatol. 2016. Vol. 33, N 9. P. 894-902.

18. Diosi P., Babusceac L., Nevinglovschi O., Kun-Stoicu G. Cytomegalovirus infection associated with pregnancy // Lancet. 1967. Vol. 290, N 7525. P. 1063-1066.

19. Osterholm E.A., Schleiss M.R. Impact of breast milk-acquired cytomegalovirus infection in premature infants: pathogenesis, prevention, and clinical consequences? // Rev. Med. Virol. 2020. Vol. 30, N 6. P. 1-11.

20. Maschmann J., Müller D., Lazar K., Goelz R. New short-term heat inactivation method of cytomegalovirus (CMV) in breast milk: impact on CMV inactivation, CMV antibodies and enzyme activities // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2019. Vol. 104, N 6. P. F604-F608.

21. Omarsdottir S., Casper C., Navér L. et al. Cytomegalovirus infection and neonatal outcome in extremely preterm infants after freezing of maternal milk // Pediatr. Infect. Dis. J. 2015. Vol. 34, N 5. P. 482-489.

22. Hu X., Hu W., Sun X. et al. Transmission of cytomegalovirus via breast milk in low birth weight and premature infants: a systematic review and meta-analysis // BMC Pediatr. 2021. Vol. 21, N 1. P. 1-8.

23. Вайнштейн Н.П., Британишская Е.А., Митина Ю.Ю. и др. Роль цитомегаловирусной инфекции в поражении желудочно-кишечного тракта у новорожденных и детей раннего возраста // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4 (22). С. 70-85.

24. Саморукова О.Е., Усынина А.А., Маракушина М.М., Голышева Е.В. Постнатальная цитомегаловирусная инфекция у недоношенного ребенка: клиническое наблюдение // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2022. № 4. С. 115-121.

25. Hayashi S., Kimura H., Oshiro M. et al. Transmission of cytomegalovirus via breast milk in extremely premature infants // J. Perinatol. 2011. Vol. 31, N 6. P. 440-445.

26. Romero-Gomez M.P., Cabrera M., Montes-Bueno M.T. et al. Evaluation of cytomegalovirus infection in low-birth weight children by breast milk using a real-time polymerase chain reaction assay // J. Med. Virol. 2015. Vol. 87, N 5. P. 845-850.

27. Park H.W., Cho M.H., Bae S.H. et al. Incidence of postnatal CMV infection among breastfed preterm infants: a systematic review and meta-analysis // J. Korean Med. Sci. 2021. Vol. 36, N 12. P. e84.

28. Chiavarini M., Bragetti P., Sensini A. et al. Breastfeeding and transmission of cytomegalovirus to preterm infants. Case report and kinetic of CMV-DNA in breast milk // Ital. J. Pediatr. 2011. Vol. 37, N 1. P. 1-5.

29. Balcells C., Botet F., Gayete S. et al. Vertically transmitted cytomegalovirus infection in newborn preterm infants // J. Perinat. Med. 2016. Vol. 44, N 5. P. 485-490.

30. Global Neonatal Consensus Symposium: feeding the preterm infant // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 3. Suppl. P. S 1-S 116.

31. Hamele M., Flanagan R., Loomis C.A. et al. Severe morbidity and mortality with breast milk associated cytomegalovirus infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. Vol. 29, N 1. P. 84-86.

32. Martins-Celini F.P., Yamamoto A.Y., Passos D.M. et al. Incidence, risk factors, and morbidity of acquired postnatal cytomegalovirus infection among preterm infants fed maternal milk in a highly seropositive population // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 63, N 7. P. 929-936.

33. Gunkel J., Wolfs T.F., de Vries L.S. et al. Predictors of severity for postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants and implications for treatment // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2014. Vol. 12, N 11. P. 1345-1355.

34. Benson J.W., Bodden S.J., Tobin J.O. Cytomegalovirus and blood transfusion in neonates // Arch. Dis. Child. 1979. Vol. 54, N 7. P. 538-541.

35. Furui Y., Satake M., Hoshi Y. et al. Cytomegalovirus (CMV) seroprevalence in Japanese blood donors and high detection frequency of CMV DNA in elderly donors // Transfusion. 2013. Vol. 53, N 10. P. 2190-2197.

36. Ziemann M., Thiele T. Transfusion-transmitted CMV infection - current knowledge and future perspectives // Transfus. Med. 2017. Vol. 27, N 4. P. 238-248.

37. Bianchi M., Orlando N., Valentini C.G. et al. Infectious complications in neonatal transfusion: narrative review and personal contribution // Transfus. Apher. Sci. 2020. Vol. 59, N 5. Article ID 102951.

38. Patel R.M., Shenvi N., Knezevic A. et al. Observational study of cytomegalovirus from breast milk and necrotising enterocolitis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2020. Vol. 105, N 3. P. 259-265.

39. Hernandez-Alvarado N., Shanley R., Schleiss M.R. et al. Clinical, virologic and immunologic correlates of breast milk acquired cytomegalovirus (CMV) infections in very low birth weight (VLBW) infants in a newborn intensive care unit (NICU) setting // Viruses. 2021. Vol. 13, N 10. P. 1897.

40. Garofoli F., Civardi E., Zanette S. et al. Literature review and an Italian hospital experience about post-natal CMV infection acquired by breast-feeding in very low and/or extremely low birth weight infants // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 2. P. 660.

41. Pham J.T., Dahlgren A.F., Rasamimari P. Recommendations for diagnosis and prevention of cytomegalovirus-associated necrotizing enterocolitis in breast-fed preterm infants // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2022. Vol. 27, N 2. P. 180-191.

42. Josa M., García M.J., López E. et al. Retinopathy of prematurity and possible relation between postnatal cytomegalovirus infection // Indian J. Pediatr. 2022. Vol. 89, N 10. P. 1028-1030.

43. Weimer K.E., Kelly M.S., Permar S.R. et al. Association of adverse hearing, growth, and discharge age outcomes with postnatal cytomegalovirus infection in infants with very low birth weight // JAMA Pediatr. 2020. Vol. 174, N 2. P. 133-140.

44. Murray J.C., Bernini J.C., Bijou H.L. et al. Infantile cytomegalovirus-associated autoimmune hemolytic anemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2001. Vol. 23, N 5. P. 318-320.

45. Khalifeh H.K., Mourad Y.M., Chamoun C.T. Infantile cytomegalovirus-associated severe warm autoimmune hemolytic anemia: a case report // Children. 2017. Vol. 4, N 11. P. 94.

46. Bapistella S., Hamprecht K., Thomas W. et al. Short-term pasteurization of breast milk to prevent postnatal cytomegalovirus transmission in very preterm infants // Clin. Infect. Dis. 2019. Vol. 69, N 3. P. 438-444.

47. Maschmann J., Hamprecht K., Weissbrich B. et al. Freeze-thawing of breast milk does not prevent cytomegalovirus transmission to a preterm infant // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2006. Vol. 91, N 4. P. F288-F290.

48. Takahashi R., Tagawa M., Sanjo M. et al. Severe postnatal cytomegalovirus infection in a very premature infant // Neonatology. 2007. Vol. 92, N 4. P. 236-239.

49. Takemoto K., Oshiro M., Sato Y. et al. Outcomes in symptomatic preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection // Nagoya J. Med. Sci. 2021. Vol. 83, N 2. P. 311-319.

50. Sunada M., Kinoshita D., Furukawa N. et al. Therapeutic drug monitoring of ganciclovir for postnatal cytomegalovirus infection in an extremely low birth weight infant: a case report // BMC Pediatr. 2016. Vol. 16, N 1. P. 1-4.

51. Rea F., Potena L., Yonan N., Wagner F., Calabrese F. Cytomegalovirus hyper immunoglobulin for CMV prophylaxis in thoracic transplantation // Transplantation. 2016. Vol. 100, suppl. 3. P. S 19-S 26.

52. Devlieger R., Buxmann H., Nigro G. et al. Serial monitoring and hyperimmunoglobulin versus standard of care to prevent congenital cytomegalovirus infection: a phase III randomized trial // Fetal Diagn. Ther. 2021. Vol. 48, N 8. P. 611-623.

53. Wakabayashi H., Mizuno K., Kohda C. et al. Low HCMV DNA copies can establish infection and result in significant symptoms in extremely preterm infants: a prospective study // Am.J. Perinatol. 2012. Vol. 29, N 5. P. 377-382.

54. Mehler K., Oberthuer A., Lang-Roth R., Kribs A. High rate of symptomatic cytomegalovirus infection in extremely low gestational age preterm infants of 22-24 weeks’ gestation after transmission via breast milk // Neonatology. 2014. Vol. 105, N 1. P. 27-32.

55. Meek J.Y., Noble L. Policy statement: breastfeeding and the use of human milk // Pediatrics. 2022. Vol. 150, N 1.

56. Gunkel J., de Vries L.S., Jongmans M. et al. Outcome of preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection // Pediatrics. 2018. Vol. 141, N 2. ID e20170635.

57. Lopes A.A., Champion V., Mitanchez D. Nutrition of preterm infants and raw breast milk-acquired cytomegalovirus infection: French national audit of clinical practices and diagnostic approach // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 8. P. 1119.

58. Peila C., Moro G.E., Bertino E. et al. The effect of holder pasteurization on nutrients and biologically-active components in donor human milk: a review // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 8. P. 477.

59. Yoo H.S., Sung S.I., Jung Y.J. et al. Prevention of cytomegalovirus transmission via breast milk in extremely low birth weight infants // Yonsei Med. J. 2015. Vol. 56, N 4. P. 998-1006.

60. Bevot A., Hamprecht K., Krägeloh-Mann I. et al. Long-term outcome in preterm children with human cytomegalovirus infection transmitted via breast milk // Acta Paediatr. 2012. Vol. 101, N 4. P. e167-e172.

61. Kristan B., Erčulj V., Cerar L.K. et al. Postnatal CMV infection and antiviral treatment in extremely premature infants: a 12-year retrospective analysis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2023. Vol. 42, N 2. P. 159-165.

62. Brecht K.F., Goelz R., Bevot A. et al. Postnatal human cytomegalovirus infection in preterm infants has long-term neuropsychological sequelae // J. Pediatr. 2015. Vol. 166, N 4. P. 834-839.e1.

63. Jim W.T., Chiu N.C., Ho C.S., Shu C.H., Chang J.H., Hung H.Y. et al. Outcome of preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection via breast milk: a two-year prospective follow-up study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 43. P. e1835.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)