Проградиентное форсированное наращивание объема энтерального питания у глубоконедоношенных детей: результаты мультицентрового проспективного рандомизированного исследования

• Костерина Екатерина Евгеньевна
• Ионов Олег Вадимович
• Киртбая Анна Ревазиевна
• Балашова Екатерина Николаевна
• Шарафутдинова Дияна Рашидовна
• Красный Алексей Михайлович
• Петрова Анастасия Сергеевна
• Грызунова Екатерина Михайловна
• Обрубов Дмитрий Игоревич
• Серова Ольга Федоровна
• Зубков Виктор Васильевич

Резюме

Выбор тактики энтерального питания (ЭП) имеет решающее значение для профилактики некротизирующего энтероколита (НЭК), оптимального роста и нервно-психического развития глубоконедоношенных детей.

Цель исследования - оценить безопасность и эффективность метода проградиентного наращивания (ПН) ЭП 30 мл/кг в сутки у недоношенных новорожденных гестационного возраста (ГВ) ≤32 нед по сравнению с традиционным методом вскармливания.

Материал и методы. Мультицентровое проспективное рандомизированное исследование проведено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) им. проф. А.Г. Антонова ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России и ОРИТН ГБУЗ "Московский областной перинатальный центр" с июня 2020 г. по декабрь 2021 г. В исследование вошли 287 пациентов ГВ 24/3-32/0 нед с массой тела при рождении от 475 до 2285 г. Недоношенные дети ГВ 28/0-32/0 нед были разделены на 2 группы: проградиентного (n=119) и стандартного наращивания (n=119), суточный объем увеличения энтеральной нагрузки в обеих группах составил 30 мл/кг в сутки. Новорожденные ГВ <28 нед были распределены в 3 группы: 1-я (n=15) - с ПН энтеральной нагрузки с ежедневным увеличением 30 мл/кг, 2-я (n=16) - с ПН суточного объема ЭП 20 мл/кг, 3-я (n=18) - традиционным наращиванием 20 мл/кг в сутки двукратно на 10 мл/кг. ПН представляет собой методику увеличения объема ЭП в каждое кормления на равную величину в течение суток.

Результаты. Проградиентный метод наращивания ЭП способствует более быстрому достижению объема ЭП 100 и 160 мл/кг в сутки, сокращению потребности в постановке глубоких венозных линий на 20% у новорожденных массой тела <1500 г, не влияет на частоту НЭК. Суточное увеличение объема ЭП 30 мл/кг у новорожденных ГВ <28 нед безопасно и приводит к более быстрому достижению полного объема ЭП без увеличения частоты возникновения НЭК, но не влияет на продолжительность функционирования центрального и периферического венозных катетеров, продолжительность пребывания в стационаре и массо-ростовые показатели физического развития.

Заключение. По результатам исследования проградиентное увеличение объема ЭП на 30 мл/кг в сутки может быть рекомендовано для глубоконедоношенных детей как безопасная и эффективная методика, позволяющая сократить сроки достижения полного ЭП без увеличения риска развития интолерантности к ЭП и НЭК.

Ключевые слова:недоношенный новорожденный; энтеральное питание; очень низкая масса тела; экстремально низкая масса тела; некротизирующий энтероколит; проградиентное наращивание

Полноценное энтеральное питание (ЭП) - залог успешного выхаживания глубоконедоношенных детей, обеспечивающее организм необходимыми питательными веществами для развития тканей и систем, включая нервную. Раннее достижение полного ЭП (ПЭП) позволяет избежать осложнений, связанных с сосудистым доступом, побочными эффектами парентерального питания, снизить частоту развития инфекций. Кроме этого, ЭП является модифицируемым фактором некротизирующего энтероколита (НЭК) и позднего неонатального сепсиса - двух важных причин заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных [1]. Несмотря на значительные достижения в неонатологии, многообразие проведенных исследований, отсутствует консенсус в отношении оптимальной стратегии ЭП, особенно для детей с экстремально (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) как наиболее уязвимых к развитию непереносимости энтеральной нагрузки и НЭК.

Объемы и темпы увеличения энтеральной нагрузки в настоящее время остаются наиболее дискутабельным вопросом в области энтерального кормления недоношенных новорожденных [2]. В ряде ретроспективных исследований отмечено влияние быстрого увеличения объема ЭП на частоту развития НЭК [3-5]. Кохрановский обзор S. Oddie и соавт., обобщающий более современные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), не выявил подобной закономерности [6]. Авторы отмечают, что увеличение объемов ЭП на 15-20 мл/кг в сутки не имеет преимуществ по сравнению с объемом 30-40 мл/кг в сутки: не снижает риск НЭК или смерти у глубоконедоношенных детей, включая ЭНМТ и задержку внутриутробного развития с изменением конечных диастолических скоростей кровотока в допплеровских исследованиях пупочной артерии плода. В метаанализе V. Ramaswamy и соавт., включающем 37 исследований и более 6500 новорожденных гестационного возраста (ГВ) <32 нед, авторы пришли к выводу, что оптимальной тактикой с наименьшим риском развития НЭК является увеличение ЭП со средним объемом 20-25 мл/кг в сутки [1]. Однако ни один из режимов кормления, изученных авторами, не привел к лучшим исходам у новорожденных ГВ <29 нед, у новорожденных с отсутствием или изменением конечно-диастолических скоростей кровотока в допплеровских исследованиях пупочной артерии плода и у новорожденных из стран с высоким уровнем дохода.

В клинических рекомендациях "Энтеральное вскармливание недоношенных детей" Российского общества неонатологов (РОН) закреплено дифференцированное расширение объема питания в зависимости от массы тела, ГВ и клинического состояния ребенка (10-20 мл/кг в сутки - новорожденные с массой тела при рождении <1000 г, 20-30 мл/кг в сутки - 1000-2000 г, 30 мл/кг в сутки - более 2000 г) [7]. Во внутреннем протоколе ЭП, принятом в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) им. проф. А.Г. Антонова ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, темп увеличения энтеральной нагрузки назначается в зависимости от ГВ: для новорожденных ГВ 28-32 нед закреплено 2-кратное увеличение по 15 мл/кг, а для детей ГВ <28 нед - двухэтапное увеличение по 10 мл/кг [8]. О.В. Ионов и соавт. отметили уменьшение срока достижения ПЭП и ассоциированное с этим сокращение времени функционирования периферических (ПВК) и центральных венозных катетеров (ЦВК), а также снижение использования антибиотиков резерва при применении данного протокола по сравнению со стандартным наращиванием [8].

Помимо суточного увеличения объема ЭП, по нашему мнению, имеет значение клиническая частота увеличения разового объема энтерального кормления в течение суток. Нами разработана и запатентована методика проградиентного увеличения энтеральной нагрузки. Она представляет собой способ увеличения объема ЭП в каждое кормление, которое позволяет достичь плавного увеличения суточного объема ЭП. Подобная методика нашла отражение в протоколах ЭП отдельных зарубежных стационаров [9-11] в качестве дополнительного инструмента в комплексе мероприятий по улучшению переносимости энтеральной нагрузки для глубоконедоношенных детей.

Мультицентровое проспективное рандомизированное исследование проведено на базе 2 центров: ОРИТН им. проф. А.Г. Антонова ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России и ОРИТН ГБУЗ "Московский областной перинатальный центр" с июня 2020 г. по декабрь 2021 г. Протокол исследования разработан коллективом авторов ОРИТН им. проф. А.Г. Антонова ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России, утвержден Ученым советом ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России.

Цель данного исследования - оценка безопасности и эффективности проградиентного способа наращивания объема ЭП на 30 мл/кг в сутки у недоношенных детей ГВ ≤32 нед по сравнению с традиционной методикой вскармливания.

Материал и методы

Всего в исследование включен 351 новорожденный. Распределение в группы в зависимости от методики вскармливания осуществляли методом стратифицированной выборки по ГВ. 64 пациента выбыли из исследования по критериям исключения: наследственная патология обмена веществ, отечная форма гемолитической болезни, множественные врожденные пороки развития, летальный исход до начала ЭП или поступление ребенка в ОРИТН из другого стационара. Окончательный объем исследования составил 287 пациентов ГВ 24/3-32/0 нед с массой тела при рождении от 475 до 2285 г. Информированное согласие об участии в исследовании было получено от родителей всех пациентов.

Новорожденные ГВ >28 нед были разделены на 2 группы: проградиентного и стандартного наращивания ЭП (рис. 1).

ЭП в группе проградиентного наращивания (ПН), в которую вошли 119 пациентов, проводили в соответствии с методикой ПН ЭП с увеличением объема на 30 мл/кг в сутки. Методика ПН ЭП была описана нами ранее и заключается в увеличении объема каждого кормления на равную величину в течение суток [12].

Нами разработана программа, которая позволяет одномоментно получить суточный план вскармливания ребенка с указанным объемом разового кормления. При возникновении клинической ситуации, требующей снижения темпов суточного увеличения объема ЭП <30 мл/кг в сутки, проградиентный характер наращивания сохраняется. Пример плана суточного кормления ребенка представлен на табл. 1.

Группа сравнения, в которую вошли 119 детей, вскармливалась традиционным способом, согласно принятому в ОРИТН им. проф. А.Г. Антонова внутреннему протоколу ЭП. Данный протокол подразумевает двухэтапное увеличение суточного объема ЭП в 30 мл/кг в сутки для детей ГВ ≥28 нед - по 15 мл/кг 2 раза в сутки.

Новорожденные ГВ <28 нед были распределены в 3 группы: 1-я (n=15) - с ПН энтеральной нагрузки с ежедневным увеличением на 30 мл/кг, 2-я (n=16) - с ПН суточного объема энтеральной нагрузки 20 мл/кг в сутки, 3-я (n=18) - с традиционным наращиванием 20 мл/кг - 2 раза за сутки на 10 мл/кг (рис. 2).

Общие принципы ЭП, утвержденные в Клинических рекомендациях РОН (2015) [6], такие как начало ЭП в возрасте 6 ч жизни, приоритет грудного вскармливания, введение молозива с первых часов жизни, кратность и способы кормления, показания к временной отмене ЭП, противопоказания к ЭП, факторы риска снижения переносимости ЭП, определение и алгоритм действий при возникновении непереносимости ЭП, были неизменны в нашем исследовании для всех пациентов.

Новорожденные обеих групп получали идентичный объем медицинской помощи в рамках терапии основных заболеваний и выхаживания, в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России и принятыми протоколами Института неонатологии и педиатрии ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России [13].

Сравниваемые группы были сопоставимы по следующим показателям: ГВ, масса тела при рождении; пол; оценка по шкале Апгар к концу 1-й и 5-й минут жизни; способ родоразрешения; абсолютные и относительные количества недоношенных с экстремально низкой (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ), малого размера для ГВ; проводимая антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС); многоплодная беременность; отсроченное пережатие/сцеживание пуповины; данные материнского анамнеза. Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 2.

Потребность в респираторной и кардиотонической терапии была идентична в обеих группах: 51/119 (42,9%) детей из группы ПН ЭП и 50/119 (42,4%) из группы стандартного наращивания нуждались в проведении инвазивной ИВЛ (р=0,940); 37/119 (31,0%) и 32/119 (26,8%) ребенка потребовали назначения кардиотонической терапия (р=0,876). Частота выявления врожденной пневмонии достоверно не различалась в исследуемых группах: 80/119 (67,2%) и 91/119 (76,5%) в основной и контрольной группах соответственно (р=0,113).

Характеристики новорожденных ГВ <28 нед представлены в табл. 3. Достоверно чаще во 2-й группе встречались мальчики.

При оценке материнского анамнеза достоверно чаще у матерей новорожденных 1-й группы диагностировались истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) и длительный безводный промежуток, что, однако, не повлияло на частоту выявления врожденной инфекции (пневмонии) у новорожденных в исследуемых группах: 12/15 (80%), 4/16 (87,5%), 16/18 (88,9%) соответственно (р=0,745). Частота проведения респираторной и кардиотонической терапии у новорожденных в исследуемых группах достоверно не отличалась (табл. 4).

Основным субстратом ЭП во всех группах являлось нативное материнское молоко/молозиво, в случае его отсутствия или недостаточного количества, наличия противопоказаний для грудного вскармливания со стороны матери или ребенка применялись специализированные молочные смеси для недоношенных и маловесных новорожденных на основе цельного белка (Nutrilon Пре 0 для детей с массой тела <1800 г или Nutrilon Пре 1 для детей с массой тела >1800 г). Пищевая ценность продуктов представлена в табл. 5, 6. Характеристика энтерального субстрата представлена на рис. 3 и 4.

При сравнительном анализе характера субстрата ЭП не выявлено достоверных различий между исследуемыми группами (ГВ 28-32 нед, р=0,846, р=0,682 и ГВ <28 нед, р=0,183, р=0,712). Таким образом, доля грудного вскармливания была идентичной в сравниваемых группах.

В качестве контрольных точек оценивались следующие показатели: сроки достижения объема питания 100 мл/кг в сутки (объем ЭП, при котором завершается инфузия жировых эмульсий) и 160 мл/кг в сутки; количество дней в первые 4 нед жизни ребенка, объем ЭП в которых был равен и превосходил 100 и 160 мл/кг в сутки (как показатель толерантности к ЭП); длительность функционирования ЦВК и ПВК, потребность в постановке глубоких венозных линий (ГВЛ); частота эпизодов инфекционного процесса, потребовавших назначения повторного курса антибактериальной терапии (АБТ); частота развития случаев интолерантности к энтеральной нагрузке в виде НЭК I стадии и дискинезии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Оценка тяжести течения НЭК проводилась по шкале Bell [14]. В рамках данного исследования дискинезия ЖКТ определялась как состояние, характеризующееся вздутием живота, срыгиванием, увеличением объема остаточного содержимого желудка более 50% от разового объема кормления, темно-зеленым окрашиванием желудочного аспирата и требующем полной отмены ЭП на срок более 24 ч. В качестве исходов оценивалась частота развития таких состояний, как НЭК II-III стадии по Bell, бронхолегочная дисплазия (БЛД), ретинопатия недоношенных (РН), внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК), перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ).

Также оценивалась частота развития неонатального холестаза как осложнения длительного парентерального питания. В качестве вторичных точек оценивались продолжительность пребывания в ОРИТН, общая продолжительность пребывания в стационаре, массо-ростовые показатели при достижении постконцептуального возраста (ПКВ) 36 нед и при выписке из стационара. Дополнительно проводилась оценка массо-ростовых показателей по шкале z-score с расчетом z-показателя (количество стандартных отклонений от среднего значения) [15].

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы IBM SPSS Statistics V26 и StatTech v. 1.2.0. При нормальном распределении количественной переменной вычисляли среднее арифметическое (М), среднюю ошибку (±m), 95% доверительный интервал (ДИ). При ненормальном распределении количественных переменных для каждого параметра вычисляли медиану (Ме) и интерквартильный размах (IQR) 25-75-го перцентиля. Для качественных данных определяли показатель частоты (%), для оценки влияния факторов риска рассчитывали относительный риск (ОР) с 95% ДИ. Перед проведением сравнительного анализа количественных данных в исследуемых группах проверяли соответствие нормальному распределению (тест Колмогорова-Смирнова, графический анализ данных). При нормальном виде распределения данных для оценки различий в группах использовали методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента). При распределении признаков, отличающихся от нормального, применяли методы непараметрической статистики. Для попарного сравнения количественных данных использовали U-критерий Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса для сравнения данных в нескольких группах. Сравнение дихотомических данных и установление статистически значимых различий между ними проводили с помощью метода χ² Пирсона (для его вычисления прибегали к построению таблицы "2×2"), а также точного критерия Фишера для небольших выборок. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Возраст начала ЭП в обеих группах составил 6-7 ч жизни. Длительность трофического питания составила 1 день. Основные результаты исследования представлены в табл. 7.

Дети из группы ПН ЭП достоверно быстрее достигали объема ЭП 100 и 160 мл/кг в сутки - раньше на 1 и 2 дня соответственно, чем новорожденные в группе сравнения. При этом не отмечалось увеличения частоты развития интолерантности к энтеральной нагрузке в виде дискинезии ЖКТ и НЭК I стадии и частоты НЭК II-III стадии.

Для детального уточнения эффективности методики наращивания ЭП у наиболее уязвимой категории пациентов с точки зрения развития непереносимости энтеральной нагрузки и возникновения НЭК был проведен анализ аналогичных показателей у детей с массой тела при рождении <1500 г, ГВ 28/0-32/0 нед в обеих исследуемых группах. В основной подгруппе количество составило 66 новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ, в контрольной - 66. Сроки достижения ЭП в подгруппе новорожденных с ЭНМТ/ОНМТ представлены в табл. 8.

Достижение объема ЭП 100 и 160 мл/кг в сутки у новорожденных с массой тела <1500 г основной подгруппы произошло на 2,5 и 3 дня раньше соответственно, чем у детей подгруппы сравнения, без увеличения заболеваемости НЭК и дискинезией ЖКТ. Кроме этого, количество дней в первые 4 нед жизни, в которые новорожденные усваивали объем ЭП более 100 и 160 мл/кг в сутки, было больше на 3 дня в подгруппе ПН ЭП, что свидетельствует не только о быстром достижении большого объема ЭП, но и о способности недоношенных новорожденных усваивать этот объем в течение длительного времени, что позволило снизить потребность в постановке ГВЛ на 20% в группе ПН ЭП.

При оценке исходов достоверных различий между группой проградиентного и стандартного наращивания ЭП не получено. Результаты представлены в табл. 9.

Массо-ростовые показатели детей при достижении ПКВ 36 нед и при выписке из стационара, сроки пребывания в стационаре не отличались в основной и контрольной группах (табл. 10).

Были получены достоверные различия z-показателя по окружности головы (ОГ) при выписке из стационара в группе новорожденных ГВ 28-32 нед: ОГ на 0,05 (-0,90-0,72) стандартного отклонения выше среднего в группе ПН ЭП и на -0,32 (-0,90-0,05) стандартного отклонения ниже среднего в группе стандартного наращивания ЭП (р=0,018).

При анализе результатов новорожденных ГВ <28 нед получены следующие данные (табл. 11). Дети из группы ПН ЭП на 30 и 20 мл/кг в сутки достоверно быстрее достигали и дольше усваивали объем ЭП 100 и 160 мл/кг в сутки. При этом частота развития интолерантности к энтеральной нагрузке в виде дискинезии ЖКТ и НЭК I стадии, а также частота НЭК II-III стадии не возросла в 1-й и 2-й группах. В группе проградиентного увеличения ЭП на 30 мл/кг в сутки среди новорожденных ГВ <28 нед частота НЭК была ниже, чем в двух других, но разница была статистически недостоверна. На рис. 5 представлено распределение случаев НЭК по тяжести заболевания в зависимости от методики наращивания ЭП. Более раннее достижение полного объема ЭП в группах ПН не привело к достоверному сокращению длительности функционирования ЦВК и не повлияло на частоту назначения второго курса антибактериальной терапии.

Сравнительная характеристика исходов представлена в табл. 12. Достоверно чаще в группе ПН с суточным увеличением 20 мл/кг в сутки отмечалась тяжелая БЛД, что, вероятно, обусловлено преобладанием в этой группе мальчиков (81,2% во 2-й группе по сравнению с 60 и 38,9% в 1-й и 2-й соответственно), поскольку потребность в респираторной терапии достоверно не отличалась.

Массо-ростовые показатели детей при достижении ПКВ 36 нед и при выписке из стационара, сроки пребывания в стационаре не отличались в исследуемых группах (табл. 13).

Обсуждение

Согласно результатам нашего проспективного мультицентрового рандомизированного исследования, проградиентное увеличение объема ЭП на 30 мл/кг в сутки у новорожденных ГВ <32/0 нед, способствует более быстрому достижения ПЭП, сокращению потребности в постановке ГВЛ, не влияет на частоту НЭК.

Наши данные согласуются с метаанализом S. Oddie и соавт., обобщающим данные 14 клинических испытаний, включавшим более 4000 детей, демонстрирующим безопасность и эффективность быстрого увеличение ЭП (30-40 мл/кг в сутки) [6]. Наше исследование имеет ряд несомненных преимуществ, отличающих его от большинства аналогичных. В первую очередь это включение в группы исследования недоношенных новорожденных вне зависимости от их респираторного и гемодинамического статуса. Данный факт позволяет более широко экстраполировать полученные данные на общую популяцию новорожденных.

Следующим отличием является минимальный срок периода трофического питания и расширение объема энтеральной нагрузки уже со 2-го дня, что позволяет делать вывод о безопасности такой тактики увеличения объема ЭП в первые несколько дней после рождения. В то время как, например, в наиболее масштабном исследовании, посвященном изучению темпов увеличения энтеральной нагрузки SIFT [16], средний возраст начала увеличения объема ЭП и соответственно вступления ребенка в исследование был 4 дня.

Еще одной уникальной чертой нашего исследования является сама методика ПН ЭП [12]. Многократное увеличение в течение суток объема ЭП, а именно каждые 3-4 кормления, утверждено в составе некоторых протоколов и алгоритмов расширения ЭП [9-11]. Преимуществами предлагаемой нами проградиентной методики является удобство использования программы и возможность выбора суточного объема ЭП от 10 до 30 мл/кг в сутки, согласно индивидуальным потребностям конкретного пациента.

Одним из наиболее ожидаемых эффектов быстрого наращивания ЭП является сокращение сроков достижения полного его объема. В нашем исследовании проградиентное увеличение ЭП на 30 мл/кг в сутки позволило детям из этой группы достичь ПЭП достоверно быстрее на 3 и 12 дней, чем в 2 других группах соответственно; кроме того, доля детей, достигших ПЭП в 1-ю неделю жизни, составила 40% по сравнению 0% в других. Аналогичные результаты были получены в 11 исследованиях, в которых разница между сроками достижения ПЭП варьировала от 0,5 до 5,3 дня [6].

По нашим данным, отмечается сокращение частоты использования ГВЛ с целью проведения парентерального питания в группе новорожденных ГВ 28-32 нед с массой тела <1500 г, что может иметь дополнительное экономическое значение. В группе недоношенных детей ГВ <28 нед получены доказательства слабой силы сокращения сроков использования ЦВК в группах ПН ЭП на 6 дней и ПВК на 16 дней. Аналогичные результаты получены в исследовании S. Abdel-Aziz и соавт.: продолжительность парентерального питания была короче в 1,5 раза в группе быстрого наращивания ЭП (6,5 дня по сравнению с 9,3 дня, р<0,001) [17]. Это согласуется с данными L. Saha и соавт., которые отметили уменьшение длительности инфузионной терапии в 1,5 раза у детей с массой тела <1500 г и в 2 раза у детей с массой тела 1500-2500 г в группе форсированного наращивания ЭП. По данным О.В. Ионова и соавт., быстрое увеличение объема ЭП позволило на 5 дней сократить время использования ЦВК и в 2 раза - длительность функционирования ПВК [8].

Тем не менее сокращение потребности и длительности использования внутривенных катетеров в нашем исследовании не привело к снижению частоты использования антибиотиков резерва в исследуемых группах. По данным мировой литературы, длительное использование парентерального питания ассоциировано с риском развития позднего неонатального сепсиса [18]. Метаанализ S. Oddie и соавт. показал, что медленное увеличение энтеральной нагрузки приводит к дополнительному эпизоду развития поздней инфекции у каждого 50-го новорожденного [6]. Этот вывод нашел отражение в работе О.В. Ионова и соавт., показавших, что более быстрое увеличение объема ЭП привело к снижению в 1,5 раза назначения антибиотиков резерва [8].

В нашем исследовании ПН ЭП 30 мл/кг в сутки не сопровождалось увеличением частоты НЭК и дискинезии ЖКТ. Помимо этого, нами оценивалась способность детей длительно усваивать ЭП >100 и 160 мл/кг в сутки с целью регистрации даже минимальных проявлений интолерантности к энтеральной нагрузке. Так, проградиентный характер наращивания объема ЭП позволил увеличить эти показатели на 2,5 и 4 дня соответственно среди новорожденных ГВ 28-32 нед массой тела <1500 г и на 3 и 12 дней в группе ГВ <28 нед.

В литературе имеются противоречивые данные о частоте возникновения интолерантности к энтеральной нагрузке и НЭК в зависимости от темпов увеличения ЭП. Традиционно считается, что больший объем хуже усваивается и может привести к срыгиванию, вздутию живота, развитию гастроэзофагеального рефлюкса и аспирации, интолерантности к энтеральной нагрузке и НЭК [10, 19, 20]. Последний метаанализ S. Oddie и соавт. показал, что медленное увеличение объема ЭП не снижает риск НЭК, но может увеличить риск непереносимости ЭП [6]. В анализе W. Yаng и соавт. отмечено умеренное снижение частоты НЭК и непереносимости ЭП в группе с быстрым наращиванием ЭП [21], что также соотносится с результатами О.В. Ионова и соавт. [8].

В нашем исследовании в группе проградиентного увеличения ЭП на 30 мл/кг в сутки среди новорожденных ГВ <28 нед частота НЭК была ниже, чем в двух других, но разница была статистически недостоверна. При этом в группе ПН 30 мл/кг в сутки достоверно чаще отмечались значимые материнские факторы риска - хориоамнионит и длительный безводный промежуток. По данным литературы, хориоамнионит в 3 раза увеличивает риск развития НЭК, как и длительный безводный промежуток [22]. Также на частоту развития НЭК могли повлиять высокие показатели искусственного вскармливания, обусловленные эпидемиологической обстановкой в связи с пандемией COVID‑19. По современным литературным данным, искусственное вскармливание ассоциировано с увеличением частоты НЭК [23-25].

Частота развития БЛД была достоверно больше в группе с медленным увеличением энтеральной нагрузки (20 мл/кг в сутки) по сравнению с форсированной (30 мл/кг в сутки), что, помимо различий в гендерном составе исследуемых этих групп, вероятно, может быть обусловлено меньшим поступлением питательных веществ. Наши данные согласуются с исследованием A. Wemhöner и соавт., посвященным анализу частоты развития БЛД у новорожденных ГВ <31 нед и массой тела ≤1500 г (n=95) в зависимости от нутритивного статуса. Согласно их данным, при одинаковом потреблении калорий, белков и углеводов в течение первых 2 нед жизни новорожденные, у которых развилась БЛД, получали значительно меньший объем ЭП (p<0,04) [26]. Аналогичные результаты получены E. Конниковой и соавт. [27]. После проведения многофакторного анализа позднее ЭП было связано с 4,5-кратным увеличением БЛД (95% ДИ 1,8-11,5; p=0,002) и 3-кратным увеличением любой стадии ретинопатии недоношенных (95% ДИ 1,1-7,8; р=0,03). Среди детей ЭНМТ без внутриутробной задержки развития позднее начало ЭП было связано с 6-кратным увеличением вероятности развития БЛД [27].

В нашем исследовании не получено данных о значимом сокращении сроков пребывания в стационаре в группах новорожденных ГВ 28-32 нед, а в группе ГВ <28 нед получены доказательства слабой силы о сокращении сроков пребывания в стационаре в группах ПН 20 и 30 мл/кг в сутки на 9 и 14 дней соответственно по сравнению с группой стандартного наращивания 20 мл/кг в сутки. Согласно метаанализу S. Оddie и соавт., только в 4 из 11 РКИ выявлено уменьшение длительности госпитализации на 1,5-4 дня в зависимости от темпов увеличения объема ЭП [6]; в то же время в остальных исследованиях, включая наиболее обширное SIFT, напротив, не выявлено различий [16]. В метаанализе W. Yang и соавт. также получены результаты о сокращении сроков пребывания в стационаре на 3 дня при суточном наращивании объема ЭП ≥30 мл/кг [21].

В нашем исследовании были получены достоверные различия в показателе z-score ОГ при выписке из стационара в группе новорожденных 28-32 нед в группе ПН ЭП. При этом остальные массо-ростовые показатели не отличались в исследуемых группах. Это согласуется с большинством аналогичных исследований, посвященных сравнению темпов наращивания энтеральной нагрузки. Согласно метаанализу S. Oddie и соавт., быстрое увеличение объемов ЭП значимо не повлияло на массо-ростовые показатели недоношенных новорожденных при выписке из стационара. При этом в 10 из 14 РКИ, вошедших в метаанализ, отмечено сокращение времени восстановления массы тела при рождении в группе быстрого наращивания ЭП [6]. Аналогичные результаты получены S. Abdel-Aziz и соавт. в РКИ, включающем новорожденных ГВ <37 нед, и R. Mansing Kadam и соавт. в ретроспективном исследовании новорожденных ГВ <34 нед [17, 28].

Перспективой исследований в данном направлении является более длительное катамнестическое наблюдение новорожденных с целью оценки отдаленного влияния тактики форсированного ЭП на физическое развития детей, поскольку ни в одном из упомянутых исследований не оценивалось изменение массо-ростовых показателей после выписки из стационара.

Взаимосвязь питания в неонатальном периоде и последующего нервно-психического развития недоношенных новорожденных в настоящее время также представляет интерес. Более высокая дотация белка и энергии в течение 1-й недели после рождения у недоношенных детей связана с быстрым увеличением ОГ [29], улучшением когнитивных результатов [30] и более высокими показателями индекса умственного развития через 18 мес после рождения [31]. При этом повышенное потребление энергии и макронутриентов имеет разные эффекты при энтеральном или парентеральном питании. C. Сoviello и соавт. в своей работе изучали влияние энтерально и парентерально полученных нутриентов в первые 4 нед жизни для детей ГВ <31 нед (n=131) на объемы мозга, оцененные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Авторы продемонстрировали, что большее энтеральное потребление белков, жиров и калорий было связано с увеличением объема мозга: мозжечка и базальных ганглиев. При этом продолжительность дней парентерального питания была обратно пропорциональна объему мозжечка, коркового серого вещества, базальных ганглиев и всего мозга [32]. E. Isaacs и соавт. обнаружили положительную корреляцию между энтеральным потреблением белка и энергии в неонатальном периоде, ростом структур головного мозга, а также коэффициентом интеллекта (IQ) в более позднем возрасте [33]. Аналогичные результаты были показаны в исследовании глубоконедоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ при рождении: более высокое энтеральное потребление белков, жиров и углеводов в первые 7 дней, а также больший объем потребления грудного молока в первые 14 дней были связаны с лучшими неврологическими исходами в 7-летнем возрасте [34]. А.В. Дегтярева и соавт. отмечают более быстрые темпы физического развития и большее соответствие психомоторного развития паспортному возрасту к 12 мес жизни у недоношенных новорожденных с более быстрыми темпами наращивания ЭП [35].

Согласно метаанализу S. Oddie и соавт., темп увеличения ЭП не повлиял на риск развития умеренных и тяжелых отклонений в развитии нервной системы, нарушений зрения и слуха, а также задержки когнитивных и речевых функций [6]. Тем не менее в исследовании SIFT медленное увеличение объема ЭП было связано с более низким риском развития церебрального паралича. Авторы с осторожностью полагаются на данные результаты, поскольку отмечалась потеря данных о неврологическом статусе >20% исследуемых [16].

В рамках нашего исследования мы не проводили оценку влияния энтеральной нагрузки на неврологический статус глубоконедоношенных новорожденных. И, несмотря на достоверное увеличение ОГ при выписке из стационара, отсутствие различий в частоте развития ВЖК и ПВЛ в исследуемых группах, делать выводы о влиянии форсированного ПН ЭП на нервно-психическое развитие пока преждевременно. Требуется катамнестическое наблюдение пациентов с целью оценки не только физического, но и нервно-психического развития в более длительный период времени.

Помимо этого, ограничениями проведенного нами исследования является малый объем выборки детей ГВ <28 нед. Кроме этого, вероятно влияние высоких показателей искусственного вскармливания, обусловленного пандемией COVID‑19 и режимных ограничений на частоту НЭК в исследуемых группах.

Заключение

Таким образом, по результатам нашего исследования проградиентное увеличение объема ЭП на 30 мл/кг в сутки может быть рекомендовано для глубоконедоношенных детей как безопасная и эффективная методика, позволяющая сократить сроки достижения ПЭП, снизить потребность в постановке ГВЛ, улучшить массо-ростовые показатели без увеличения риска развития интолерантности к ЭП и НЭК.

Литература

1. Ramaswamy V.V., Bandyopadhyay T., Ahmed J., Bandiya P., Zivanovic S., Roehr C.C. Enteral feeding strategies in preterm neonates ≤32 weeks gestational age: a systematic review and network meta-analysis // Ann. Nutr. Metab. 2021. Vol. 77, N 4. P. 204-220.

2. Костерина Е.Е. Стратегии энтерального вскармливания, направленные на профилактику некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 4. С. 42-48.

3. Anderson D.M., Kliegman R.M. The relationship of neonatal alimentation practices to the occurrence of endemic necrotizing enterocolitis // Am.J. Perinatol. 1991. Vol. 8, N 1. P. 62-67.

4. McKeown R.E., Marsh T.D., Amarnath U., Garrison C.Z., Addy C.L., Thompson S.J. et al. Role of delayed feeding and of feeding increments in necrotizing enterocolitis // J. Pediatr. 1991. Vol. 121, N 1. P. 764-770.

5. Masoli D., Dominguez A., Tapia J.L., Uauy R., Fabres J. Enteral feeding and necrotizing enterocolitis: does time of first feeds and rate of advancement matter? // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2021. Vol. 72, N 5. P. 763-768.

6. Oddie S.J., Young L., McGuire W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 8. CD 001241.

7. Грошева Е.В., Ионов О.В., Ленюшкина А.А., Нароган М.В., Рюмина И.И. Энтеральное вскармливание недоношенных детей // Клинические рекомендации (протоколы) по неонатологии / под ред. Д.О. Иванова. Санкт-Петербург : Информ-Навигатор, 2016. С. 252-270.

8. Ионов О.В., Балашова Е.Н., Ленюшкина А.А., Киртбая А.Р., Кухарцева М.В., Зубков В.В. Сравнение двух стартовых схем - быстрого и медленного увеличения объема энтерального питания у новорожденных с очень низкой массой тела в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 73-81.

9. Neonatal Clinical Practice Guideline. Enteral Nutrition for the Preterm and High Risk Neonate [Электронный ресурс]. UR: www.cps.ca

10. Leaf A. Introducing enteral feeds in the high-risk preterm infant // Semin. Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 18, N 3. P. 150-154.

11. Celen R., Tas Arslan F., Soylu H. Effect of SINC feeding protocol on weight gain, transition to oral feeding, and the length of hospitalization in preterm infants: a randomized controlled trial // J. Parenter. Enteral Nutr. 2021. Vol. 45, N 3. P. 567-577.

12. Ионов О.В., Костерина Е.Е., Киртбая А.Р., Балашова Е.Н., Красный А.М., Петрова А.С. и др. Проградиентное наращивание объема энтерального кормления у недоношенных новорожденных: предварительные результаты мультицентрового проспективного сравнительного рандомизированного исследования // Вопросы практической педиатрии. 2022. Т. 17, № 1. С. 113-121.

13. Антонов А.Г., Борисевич О.А., Буркова А.С., Ионов О.В. и др. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. Методическое письмо Минздравсоцразвития России. Москва, 2011.

14. Walsh M.C., Kliegman R.M. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria // Pediatr. Clin. North Am. 1986. Vol. 33, N 1. P. 179-201.

15. PediToolsClinical tools for pediatric providers. URL: https://peditools.org

16. Dorling J. et al. Controlled trial of two incremental milk-feeding rates in preterm infants // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, N 15. P. 1434-1443.

17. Abdel-Aziz S. et al. Clinical outcomes of rapid versus slow enteral feeding advancements in preterm infants // Ann. Neonatol J. 2021. June. DOI: https://doi.org/10.21608/anj.2021.78433.1028

18. Tewari V.V. et al. Early versus late enteral feeding in preterm intrauterine growth restricted neonates with antenatal Doppler abnormalities: an open-label randomized trial // J. Trop. Pediatr. 2018. Vol. 64, N 1. P. 4-14.

19. de Waard M. et al. Time to full enteral feeding for very low-birth-weight infants varies markedly among hospitals worldwide but may not be associated with incidence of necrotizing enterocolitis: the NEOMUNE-NeoNutriNet cohort study // J. Parenter. Enteral Nutr. 2019. Vol. 43, N 5. P. 658-667.

20. Maas C. et al. Growth and morbidity of extremely preterm infants after early full enteral nutrition // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2018. Vol. 103, N 1. P. F79-F81.

21. Yang W.C. et al. Fast feed advancement for preterm and low birth weight infants: a systematic review and meta-analysis // Pediatrics. 2022. Vol. 150, suppl. 1. Article ID e2022057092G.

22. Rose A.T., Patel R.M. A critical analysis of risk factors for necrotizing enterocolitis // Semin. Fetal Neonatal Med. 2018. Vol. 23, N 6. P. 374-379.

23. Altobelli E. et al. The impact of human milk on necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysis // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1-13.

24. Zhang B. et al. Protective effects of different doses of human milk on neonatal necrotizing enterocolitis // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, N 37. Article ID e22166.

25. Quigley M., Embleton N.D., McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 7. CD 002971.

26. Wemhöner A. et al. Nutrition of preterm infants in relation to bronchopulmonary dysplasia // BMC Pulm. Med. 2011. Vol. 11. P. 1.

27. Konnikova Y. et al. Late enteral feedings are associated with intestinal inflammation and adverse neonatal outcomes // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 7. Article ID e0132924.

28. Mansing Kadam R., Prasad V. Rapid versus slow advancement of feeds in preterm babies less than 34 weeks in incidence of NEC and feed intolerance // J. Neonatal Biol. 2014. Vol. 5, N 1.

29. Morgan J., Young L., Mcguire W. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 12. CD 001970.

30. Leppänen M. et al. Antenatal and postnatal growth and 5-year cognitive outcome in very preterm infants // Pediatrics. 2014. Vol. 133, N 1. P. 63-70.

31. Stephens B.E. et al. First-week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2009. Vol. 123, N 5. P. 1337-1343.

32. Coviello C. et al. Effects of early nutrition and growth on brain volumes, white matter microstructure, and neurodevelopmental outcome in preterm newborns // Pediatr. Res. 2018. Vol. 83, N 1. P. 102-110.

33. Isaacs E.B. et al. The effect of early human diet on caudate volumes and IQ // Pediatr. Res. 2008. Vol. 63. P. 308-314.

34. Tottman A.C. et al. Relationships between early neonatal nutrition and neurodevelopment at school age in children born very preterm // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2020. Vol. 70, N 1. P. 72-78.

35. Дегтярева А.В., Тальвирская В.М., Амирханова Д.Ю., Нароган М.В., Ионов О.В., Кухарцева М.В. Особенности развития глубоконедоношенных детей к 12 месяцам скорректированного возраста в зависимости от темпов наращивания энтерального питания в раннем неонатальном периоде // Акушерство и гинекология. 2018. № 8. 152-159.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)