Клиническое наблюдение глубоконедоношенного ребенка с синдромом Корнелии де Ланге

• Никитина Ирина Владимировна
• Ионов Олег Вадимович
• Соколова Екатерина Владимировна
• Киртбая Анна Ревазиевна
• Балашова Екатерина Николаевна
• Ленюшкина Анна Алексеевна
• Зарецкая Надежда Васильевна
• Шубина Екатерина Сергеевна
• Мукосей Ирина Сергеевна
• Гольцов Андрей Юрьевич
• Саделов Игорь Олегович
• Трофимов Дмитрий Юрьевич
• Зубков Виктор Васильевич
• Дегтярев Дмитрий Николаевич

Резюме

Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге, амстердамская карликовость; коды OMIM: 122470, 300590, 300882, 610759, 614701, МКБ-10: Q87.1) представляет собой редкое генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному (NIPBL, SMC3 или RAD21) или Х-сцепленному (SMC1A и HDAC8) типу, характеризующееся специфическим лицевым дисморфизмом, аномалиями развития конечностей, задержкой пре- и постнатального роста, задержкой психомоторного развития, патологией желудочно-кишечного тракта, а также пороками развития сердца и почек. Нередко с данным синдромом ассоциированы аномалии развития твердого и мягкого нёба, потеря слуха, врожденная диафрагмальная грыжа. Распространенность данного заболевания варьирует в широких пределах - от 1:45 000 до 1:62 500 новорожденных. В основе заболевания в 50-80% случаев, по данным разных авторов, лежит мутация в гене NIPBL, расположенном в локусе хромосомы 5p13.2. Около 5% случаев синдрома Корнелии де Ланге ассоциировано с миссенс-мутациями в генах SMC1A, SMC3, RAD21 и HDAC8, которые играют ключевую роль в функционировании комплекса белков, регулирующих процессы разделения хроматид в ходе деления клеток.

В статье представлено клиническое наблюдение глубоконедоношенного ребенка с синдромом Корнелии де Ланге, диагноз которого был подтвержден молекулярно-генетическими методами, а также проведен обзор актуальных данных литературы о генетических вариациях синдрома, патогенезе и особенностях клинических проявлений, диагностике, в том числе молекулярно-генетических методах, и возможностях симптоматического лечения.

Ключевые слова: синдром Корнелии де Ланге, неонатальная генетика, недоношенный ребенок, клиническое наблюдение, молекулярно-генетические методы исследования, полноэкзомное высокопроизводительное секвенирование NGS

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2012 г., частота врожденных пороков развития (ВПР) у новорожденных в различных странах составляет около 3% [1]. За последние 5 лет, несмотря на совершенствование технологий акушерской и неонатальной помощи, частота ВПР в популяции не имеет тенденции к снижению.

В ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России в силу специфики учреждения концентрируются беременные с ВПР у плодов. В 2017 г., по данным формы № 14 федерального статистического наблюдения, у 11,4% среди всех новорожденных, родившихся живыми, были выявлены различные ВПР, что делает особо актуальными проблемы генетического консультирования супружеских пар, своевременной диагностики различных аномалий развития у новорожденных и определение их дальнейшего жизненного прогноза [2].

В ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных под динамическим наблюдением находился ребенок, родившийся на 28-й неделе гестации в асфиксии средней степени тяжести (4/6 баллов по шкале Апгар), с задержкой внутриутробного развития (масса тела - 710 г, длина - 30 см) у соматически здоровой женщины 28 лет. Настоящая беременность 3-я. Предыдущие 2 беременности завершились своевременными физиологическими родами (ребенок здоров) и медицинским абортом по желанию женщины. Данная беременность протекала осложненно: в 8 нед беременности выявлена ретрохориальная гематома, проводили амбулаторное лечение, с 25-й недели впервые отмечалось повышение артериального давления до 150/100 мм рт.ст., проводилась терапия в условиях отделения реанимации. На 28-й неделе беременности отмечалось нарастание тяжести преэклампсии, в связи с чем было проведено досрочное оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. По результатам пренатального скрининга I и II триместров отмечался низкий риск пороков развития и частых хромосомных анеуплоидий, однако по данным ультразвуковой диагностики была выявлена единственная артерия пуповины у плода. С рождения состояние ребенка расценивалось как тяжелое. Проводилась респираторная терапия Constant Positive Airway Pressure (CPAP) через лицевую маску, с заместительной целью был введен сурфактант (куросурф) из расчета 200 мг/кг методом Less Invasive Surfactant Administration (LISA) в родильном зале, в динамике переведен на искусственную вентиляцию легких. По результатам первичного лабораторного исследования в клиническом анализе крови отмечались лейкопения (3,64х10⁹/л), тромбоцитопения (58х10⁹/л), лактатемия до 6,7 ммоль/л, усиление бронхососудистого рисунка по данным рентгенографии, в связи с чем ребенку был выставлен диагноз "врожденная пневмония", проводилась антибактериальная терапия.

При осмотре новорожденного обращали на себя внимание множественные стигмы дизэмбриогенеза: непропорциональное укорочение длины конечностей, поперечные борозды на ладонях, клинодактилия, гипоплазия больших пальцев рук, брахидактилия пальцев ног, гипоплазия ногтей. Регистрировались признаки лицевого дисморфизма, гипертрихоз, гипертелоризм, длинные ресницы, запавшая переносица, короткий вздернутый нос с антеверсией ноздрей, длинный губной желобок, тонкая аркообразная верхняя губа, микрогнатия и низко посаженные уши. У мальчика отмечалась гипоплазия мошонки с отсутствием в ней тестикул.

По данным эхокардиографии на фоне течения врожденной пневмонии у ребенка отмечались признаки гипертрофии миокарда правого желудочка, был проведен курс терапии β-адреноблокаторами с положительным эффектом. В дальнейшем у пациента сформировался клапанный стеноз легочной артерии.

Энтеральное питание начато с 6 ч жизни грудным молоком в сочетании с молочной смесью для недоношенных детей. За время наблюдения отмечались упорные срыгивания, признаки дискинезии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Ребенок неоднократно консультирован неврологом, со стороны центральной нервной системы отмечались признаки синдрома угнетения, грубая задержка темпов психомоторного развития, по нейросонограмме - признаки ретроцеребеллярной арахноидальной кисты.

На 20-е сутки жизни у глубоконедоношенного мальчика выявлена транзиторная гипераммониемия: концентрация аммиака в плазме крови составила 222,3 ммоль/л. Проводили коррекцию инфузионной терапии и парентерального питания с положительным эффектом. По результатам исследования спектра аминокислот и ацилкарнитина в крови и спектра органических и оротовой кислот в моче отклонений от референсных значений не выявлено. В динамике уровень аммиака нормализовался. На 72-е сутки жизни по данным ультразвукового исследования внутренних органов выявлены признаки поликистоза почек, сопровождавшиеся повышением эхогенности паренхимы и нарушением внутрипочечной регионарной гемодинамики.

Ребенок дважды был консультирован генетиком, в связи с наличием множественных стигм дизэмбриогенеза проведено кариологическое исследование. Выявлен нормальный мужской кариотип - 46 XY. На основании фенотипических признаков заподозрен синдром Корнелии де Ланге.

За время наблюдения у ребенка отмечены низкие темпы роста и прибавки массы тела (за 1-й месяц +140 г). На 84-е сутки жизни проведена консультация эндокринолога, выявлена резкая задержка роста (<3-го процентиля). Учитывая характерные признаки дизэмбриогенеза и задержки роста, дифференциальную диагностику проводили с синдромом Корнелии де Ланге, вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, вторичной надпочечниковой недостаточностью и гипопитуитаризмом. По результатам исследования гормонального профиля показатели лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов (ТТГ), тестостерона, свободного Т₄, соматомедина С, пролактина, кортизола находились в пределах возрастной нормы. Отмечено изолированное повышение уровня пролактина до 2883 мМЕ/л в динамике с нормализацией.

На 104-е сутки жизни у ребенка на основании рентгенологической картины легких ("ватные легкие"), а также исследования трахеобронхиального аспирата была диагностирована пневмоцистная пневмония. Проведена специфическая антибактериальная терапия (сульфометоксазол + триметоприм) с положительным эффектом.

Учитывая фенотипические признаки (укорочение длины конечностей, черепно-лицевой дисморфизм), низкие темпы прибавки в массе тела, резкую задержку роста, ультразвуковые признаки порока сердца (клапанный стеноз легочной артерии, малый порок сердца) и поликистоза почек, упорные срыгивания и признаки дискинезии ЖКТ, у ребенка с подозрением на синдром Корнелии де Ланге было проведено молекулярно-генетическое исследование методом полноэкзомного высокопроизводительного секвенирования NGS. Выявлена замена в гене NIPBL NM_015384.4:c.5862+1G>A (rs587783985) в гетерозиготном состоянии. Данная замена ранее была описана в базах данных как мутация, которая в гетерозиготном состоянии приводит к развитию синдрома Корнелии де Ланге (OMIM 122470, аутосомно-доминантный тип наследования). Таким образом, диагноз синдрома Корнелии де Ланге был подтвержден молекулярно-генетическими методами.

На 116-е сутки жизни в тяжелом стабильном состоянии на самостоятельном дыхании с дополнительной дотацией О₂ ребенок переведен в ГБУЗ "Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого" Департамента здравоохранения г. Москвы для дальнейшего лечения и реабилитации с основным диагнозом "синдром Корнелии де Ланге (ВПС: клапанный стеноз легочной артерии. Межпредсердное сообщение. Поликистоз почек. Задержка роста. Множественные стигмы дисэмбриогенеза)".

Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге, амстердамская карликовость; коды OMIM: 122470, 300590, 300882, 610759, 614701; МКБ-10: Q87.1) представляет собой редкое генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному (NIPBL, SMC3 или RAD21) или Х-сцепленному (SMC1A и HDAC8) типу, характеризующееся специфическим лицевым дисморфизмом, аномалиями развития конечностей, задержкой пре- и постнатального роста, психомоторного развития, патологией ЖКТ, а также пороками развития сердца и почек. Нередко с данным синдромом ассоциированы аномалии развития твердого и мягкого нёба, потеря слуха, врожденная диафрагмальная грыжа [3-5].

Эпонимное название заболевания происходит от имени голландского педиатра Корнелии де Ланге, которая в 1933 г. наблюдала его у нескольких пациентов одновременно, однако впервые данный синдром описал немецкий врач Винфрид Брахман в 1916 г. [6, 7].

Распространенность данного заболевания варьирует в широких пределах - от 1:45 000 до 1:62 500 новорожденных [8].

В основе заболевания в 50-80% случаев, по данным разных авторов, лежит мутация в гене NIPBL, расположенном в локусе хромосомы 5p13.2. Около 5% случаев синдрома Корнелии де Ланге ассоциировано с миссенс-мутациями в генах SMC1A, SMC3, RAD21 и HDAC8. Все перечисленные гены играют ключевую роль в функционировании комплекса белков, регулирующих процессы разделения хроматид в ходе деления клеток [4, 9-11].

В табл. 1 представлены основные гены, мутации в которых ассоциированы с синдромом Корнелии де Ланге.

В литературе описана корреляция между пораженным геном и тяжестью фенотипических проявлений. Наиболее тяжелой является мутация в гене NIPBL, по мере уменьшения выраженности: HDAC8, Rad21, SMC1A, SMC3 (рис. 1) [12].

За последние 10 лет при исследованиях гена NIPBL было выявлено более 300 точечных мутаций в разных экзонах: мутация сдвига рамки считывания (32%), миссенс (26%), нонсенс (18%), мутация сайта слайсинга (17%), мутация внутри рамки считывания (7%) [13-15]. Установлена прямая корреляционная зависимость между видом мутации внутри гена и тяжестью фенотипических и клинических проявлений. Наиболее тяжелой является мутация рамки считывания, более благоприятными - нонсенс-мутации, мутация сайта слайсинга и миссенс-мутация (рис. 2) [12].

Для всех новорожденных с синдромом Корнелии де Ланге характерна задержка внутриутробного развития. Согласно исследованию S.A. Schrier и соавт., проведенному в 2011 г., у 63% пациентов в США, страдающих синдромом Корнелии де Ланге, масса тела при рождении была <5-го перцентиля [16].

Одно из основных фенотипических проявлений синдрома - черепно-лицевой дисморфизм, для которого характерен ряд признаков (рис. 3) [17, 18].

Наиболее частые признаки - грубая задержка пре- и постнатального физического развития в сочетании с аномалиями конечностей (рис. 4), а также аномалии развития гениталий в сочетании с мраморным цветом кожи [19].

Для пациентов с синдромом Корнелии де Ланге также характерны пороки развития внутренних органов. В частности, один из первых проявляющихся признаков - трудности при вскармливании на фоне гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) [20]. Согласно данным Luzzani и соавт. (2003), ГЭР отмечается в 90% случаев при этом синдроме и нередко требует хирургического вмешательства [21]. Часто на фоне ГЭР развиваются эзофагиты и рецидивирующие пневмонии, возникающие в силу аспирации желудочного содержимого. Описаны случаи диагностики пилоростеноза (4% случаев), врожденной диафрагмальной грыжи (1-2%), в 10% случаев выявляется мальротация кишечника[22, 23].

Аномалии развития мочевыводящей системы описаны у 41% пациентов [24, 25], при этом пузырно-мочеточниковый рефлюкс отмечается у 12% детей. Нередко у мальчиков с синдромом Корнелии де Ланге выявляют крипторхизм. Гипоплазия наружных половых органов отмечается в 57% случаев как у мальчиков, так и у девочек [26].

По данным A.A. Casas и соавт. (2017), у 35% пациентов заболевание ассоциировано с врожденными пороками сердца. Наиболее часто встречаются дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородки (25%), стеноз легочной артерии (27%), тетрада Фалло, гипоплазия левых отделов сердца, коарктация аорты (9,6%) [27-29].

В ряде случаев у пациентов с синдромом Корнелии де Ланге определяется иммунодефицит, ассоциированный с тяжелыми рецидивирующими и вирусными респираторными инфекциями, пневмонией, которые могут стать причиной летального исхода [30]. Schrier и соавт. (2011) в своем наблюдении описали, что основной причиной смерти детей с синдромом Корнелии де Ланге в 31% случаев является респираторная патология вследствие пневмонии, в том числе аспирационной, в 15% случаев - врожденные диафрагмальная грыжа и пороки сердца [16]. У большинства выживших пациентов в дальнейшем отмечается задержка психомоторного и интеллектуального развития, встречаются расстройства в психоэмоциональной сфере. В 80% случаев наблюдается изменение поведенческих реакций, есть склонность к аутоагрессии в подростковом возрасте, отмечаются признаки аутизма и обсессивно-компульсивные расстройства [31].

В основе диагностики данного заболевания лежат фенотипические признаки, которые включают сочетание специфического черепно-лицевого дисморфизма с двумя большими критериями или одним большим и двумя и более малыми критериями. К большим критериям относятся признаки задержки физического и психомоторного развития. В большинстве случаев антропометрические показатели находятся ниже 5-го процентиля для соответствующего срока гестации или постнатального возраста, при этом окружность головы находится ниже 2-3-го процентиля. К большим критериям также относятся аномалии развития конечностей, воронкообразная деформация грудной клетки, врожденный вывих бедра и дисплазия тазобедренного сустава. К малым диагностическим критериям - патологические состояния со стороны крупных систем организма: нарушение зрения, потеря слуха, судороги, генерализованный гипертрихоз, мраморность кожи, пороки развития ЖКТ, желудочно-пищеводный рефлюкс, врожденная диафрагмальная грыжа, расщелина твердого нёба, пороки развития мочеполовой системы, крипторхизм, гипоспадия, микропенис, врожденный порок сердца [32, 33]. Окончательный диагноз ставится после обнаружения мутации в одном из генов, ассоциированных с синдромом Корнелии де Ланге [32, 34].

Детальное ультразвуковое исследование определяет возможности пренатальной диагностики. Заподозрить заболевание можно на основании патологии сердца и характерного профиля лица (микрогнатия, длинный носогубный желобок, гипоплазия носовой кости), укорочения конечностей [35]. Наиболее достоверным методом пренатальной диагностики на сегодняшний день является молекулярногенетическое исследование.

Дифференциальную диагностику синдрома Корнелии де Ланге проводят с Нунан-синдромом, с синдромами Рубен-штейна-Тейби и Прадера-Вилли. Представленные синдромы на первый взгляд имеют ряд схожих черт, однако наиболее значимым отличием от синдрома Корнелии де Ланге являются нормальные антропометрические данные у пациентов при рождении. Синдромы, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику при описанной патологии, представлены в табл. 2 [32, 36-39].

В настоящее время не существует эффективных патогенетических методов лечения синдрома Корнелии де Ланге. Симптоматическая терапия зависит от клинических проявлений. Проводятся коррекция нарушений слуха путем использования слуховых аппаратов, задержки речевого и психомоторного развития - занятия с логопедом и психологом, лечение и профилактика рецидивирующих пневмоний и интеркуррентных заболеваний, орхопексия и пластика наружных половых органов [21, 40].

Выявление пороков развития у новорожденных всегда требует проведения ряда дополнительных методов исследования и определения возможных сопутствующих аномалий в рамках синдромальных форм ВПР, кроме того, необходимо проведение дифференциальной диагностики между врожденной и наследственной патологией. Нередко наследственные заболевания могут протекать под маской sepsis-Like-синдромов. В связи с этим возникает ряд трудностей как в процессе диагностики, так и при определении тактики лечения пациентов с ВПР.

На сегодняшний день значительному улучшению понимания этиологии клинических проявлений у новорожденных с ВПР может способствовать применение современных молекулярно-генетических методов исследования, таких как микроматричный анализ и полногеномное секвенирование, благодаря которым можно поставить точный диагноз, определить прогноз как для ребенка, так и для будущего потомства с точки зрения медико-генетического консультирования семей и супружеских пар.

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России на 2018-2020 гг.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Информационный бюллетень № 370 Всемирной организации здравоохранения. Центр СМИ, октябрь 2012.

2. Сведения о деятельности подразделений медицинской организации, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях, форма № 14 федерального статистического наблюдения.

3. Tonkin E.T., Smith M., Eichhorn P. et al. A giant novel gene undergoing extensive alternative splicing is severed by a Cornelia de Lange-associated translocation breakpoint at 3q26.3 // Hum. Genet. 2004. Vol. 115. P. 139-148.

4. Krantz I.D., McCallum J., DeScipio C. et al. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B // Nat. Genet. 2004. Vol. 36. P. 631-635.

5. Russell K.L., Ming J.E., Patel K., Jukofsky L. et al. Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: a new case and review of 25 previously reported familial recurrences // Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 104. P. 267-276.

6. Brachmann W. Ein fall von symmetrischer monodaktylie durch Ul-nadefekt, mit symmetrischer flughautbildung in den ellenbeugen, sowie anderen abnoanderen (zwerghaftogkeit, halsrippen, behaarung) // Jarb. Kinder Phys. Erzie. 1916. Vol. 84. P. 225-235.

7. de Lange C. Sur un type nouveau de degeneration (typus Amstelo-damensis) // Arch. Med. Enfants. 1933. Vol. 36. P. 713-719.

8. Barisic I., Tokic V., Loane M., Bianchi F. et al. Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe // Am. J. Genet. A. 2008. Vol. 146A. P. 51-59.

9. Neuwald A.F., Hirano T. HEAT repeats associated with conden-sins, cohesins, and other complexes involved in chromosome-related functions // Genome Res. 2000. Vol. 10. P. 1445-1452.

10. Ciosk R., Shirayama M., Shevchenko A., Tanaka T. et al. Cohesin's binding to chromosomes depends on a separate complex consisting of Scc2 and Scc4 proteins // Mol. Cell. 2000. Vol. 5. P. 243-254.

11. Rollins R.A., Korom M., Aulner N., Martens A. et al. Drosophila nipped-B protein supports sister chromatid cohesion and opposes the stro-malin/Scc3 cohesion factor to facilitate long-range activation of the cut gene // Mol. Cell. Biol. 2004. Vol. 24. P. 3100-3111.

12. Manini L. et al. Mutation spectrum and genotipe-phenotipe correlation in Cornelia de Lange syndrome // Hum. Mutat. 2013. Vol.34. P. 1589-1596.

13. Musio A., Selicorni A., Focarelli M.L. et al. X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 mutations // Nat. Genet. 2006. Vol. 38. P. 528-530.

14. Revenkova E., Focarelli M.L., Susani L. et al. Cornelia de Lange syndrome mutations in SMC1A or SMC3 affect binding to DNA // Hum. Mol. Genet. 2009. Vol. 18. P. 418-427.

15. Deardorff M.A., Kaur M., Yaeger D. et al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of Cornelia de Lange syndrome with predominant mental retardation // Am. J. Hum. Genet. 2007. Vol. 80. P. 485-494.

16. Schrier S.A., Sherer I., Deardorff M.A., Clark D. et al. Causes of death and autopsy findings in a large study cohort of individuals with Cornelia de Lange syndrome and review of the literature // Am. J. Med. Genet A. 2011. Vol. 155A. P. 3007-3024.

17. Jones K.L. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia : Elsevier; Saunders, 2006.

18. Allanson J.E., Hennekam R.C., Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes // J. Med. Genet. 1997. Vol. 34. P. 645-650.

19. Mingyan H., Xiangyu G., Lingqian W. Clinical and genetic study of 20 patients from China with Cornelia de Lange syndrome // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18. P. 64. doi: 10.1186/s12887-018-1004-3.

20. Kline A.D., Krantz I.D., Sommer A., Kliewer M. et al. Cornelia de Lange syndrome: clinical review, diagnostic and scoring systems, and anticipatory guidance // Am. J. Med. Genet. A. 2007. Vol. 143A. P. 1287-1296.

21. Luzzani S., Macchini F., Valade A., Milani D. et al. Gastroesophageal reflux and Cornelia de Lange syndrome: typical and atypical symptoms // Am. J. Med. Genet. A. 2003. Vol. 119A. P. 283-287.

22. Masumoto K., Izaki T., Arima T. Cornelia de Lange syndrome associated with cecal volvulus: report of a case // Acta Paediatr. 2001. Vol. 90. P. 701-703.

23. Marino T., Wheeler P.G., Simpson L.L., Craigo S.D. et al. Fetal diaphragmatic hernia and upper limb anomalies suggest Brachmann-de Lange syndrome // Prenat. Diagn. 2002. Vol. 22. P. 144-147.

24. Selicorni A., Russo S., Gervasini C., Castronovo P. et al. Clinical score of 62 Italian patients with Cornelia de Lange syndrome and correlations with the presence and type of NIPBL mutation // Clin. Genet. 2007. Vol. 72. P. 98-108.

25. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике). М. : Триада-Х, 2004. 560 с.

26. Jackson L., Kline A.D., Barr M.A., Koch S. de Lange syndrome: a clinical review of 310 individuals // Am. J. Med. Genet. 1993. Vol. 47. P. 940-946.

27. Casa A.A., Uriol B.P., Rodrigo M.E.T., Marcos M.H. et al. Sin-drome de Cornelia de Lange: incidencia de cardiopatia congenita en 149 pacientes. Med. Clin. (Barc). 2017. URL: doi: 10.1016/j.medcli.2017.03.051.

28. Белозеров Ю. М. Детская кардиология (наследственные синдромы). Элиста : Джангар, 2008. 400 с.

29. Tsukahara M., Okamoto N., Ohashi H., Kuwajima K. et al. Brach-mann-de Lange syndrome and congenital heart disease // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 75. P. 441-442.

30. Jyonouchi S., Orange J., Sullivan K.E., Krantz I. et al. Immunologic features of cornelia de lange syndrome // Pediatrics. 2013. Vol. 132. P. e484-e489.

31. Blagowidow N., Kline A.D., Audette L. Puberty and adolescence in Cornelia de Lange syndrome // Proc. Greenwood Genet. Center. 2005. Vol. 24. P. 175-176.

32. Hei M., Gao X., Lingqian W. Clinical and genetic study of 20 patients from China with Cornelia de Lange syndrome // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18, N 1. P. 64. doi: 10.1186/s12887-018-1004-3.

33. Allanson J.E., Hennekam R.C., Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes // J. Med. Genet. 1997. Vol. 34. P. 645-650.

34. Boog G., Sagot F., Winer N., David A. et al. Brachmann-de Lange syndrome: a cause of early symmetric fetal growth delay // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. Vol. 85. P. 173-177.

35. Croonen E.A., Essink M., van der Burgt I., Draaisma J.M. et al. Motor performance in children with Noonan syndrome // Am. J. Med. Genet. 2017. Vol. 173A. P. 2335-2345.

36. Bertola D.R., Kim C.A., Pereira A.C., Mota G.F.A. et al. Are Noonan syndrome and Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome distinct entities? // Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 98. P. 230-234.

37. Rusconi D., Negri G., Colapietro P., Picinelli C. et al. Characterization of 14 novel deletions underlying Rubinstein-Taybi syndrome: an update of the CREBBP deletion repertoire // Hum. Genet. 2015. Vol. 134. P. 613-626.

38. Bartsch O., Kress W., Kempf O., Lechno S. et al. Inheritance and variable expression in Rubinstein-Taybi syndrome // Am. J. Med. Genet. 2010. Vol. 152A. P. 2254-2261.

39. Fan Z., Greenwood R., Fisher A., Pendyal S. et al. Characteristics and frequency of seizure disorder in 56 patients with Prader-Willi syndrome (Letter) // Am. J. Med. Genet. 2009. Vol. 149A. P. 1581-1584.

40. Yuan B., Pehlivan D., Karaca E., Patel N. et al. Global transcriptional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phenotypes // J. Clin. Invest. 2015. Vol. 125. P. 636-651.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)