Неонатальный тиреотоксикоз (неонатальная болезнь Грейвса, аутоиммунный неонатальный тиреотоксикоз, транзиторный неонатальный тиреотоксикоз) - заболевание, связанное с трансплацентарным переносом антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ). Это заболевание встречается у 1-5% детей, рожденных от матерей с болезнью Грейвса; соответственно ожидаемая частота встречаемости составляет 1:25 000 новорожденных [1, 2]. Неонатальный тиреотоксикоз является грозным осложнением периода новорожденности, которое при отсутствии своевременного лечения в 12-20% случаев может приводить к летальным исходам [3]. Своевременная диагностика и лечение являются ключевыми задачами для оптимизации прогноза состояния ребенка.
Болезнь Грейвса (Базедова болезнь, диффузный токсический зоб) у беременных встречается в 0,1-0,4% случаев, может манифестировать как во время беременности, так и до ее наступления [4]. Это аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, что приводит к стимуляции аденилатциклазы тиреоци-тов и неконтролируемому производству свободного три-йодтиронина (свТ3) и свободного тироксина (свТ4). Клинически заболевание проявляется синдромом тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (офтальмопатия, поражение сердечно-сосудистой системы - тахикардия, артериальная гипертензия). Лечение проводят консервативно, при помощи тиреостатической терапии (тиамазол, пропилурацил), а при ее неэффективности прибегают к хирургическому лечению (тотальная тиреоидэктомия) или терапии радиоактивным йодом.
Если болезнь Грейвса манифестирует во время беременности, проводят тиреостатическую терапию пропилурацилом.
Однако, несмотря на лечение женщины до или во время беременности, ребенок находится в группе риска по развитию неонатального тиреотоксикоза. Это связано с тем, что антитела к рецептору ТТГ могут свободно проникать через плацентарный барьер (особенно после 20-й недели беременности, когда рецепторы к ТТГ щитовидной железы становятся чувствительными к стимуляции ТТГ). По данным N.E. Simister, 10% антител к рецептору ТТГ проникает через плацентарный барьер на 17-22-й неделях и до 50% -на 28-32-й неделях гестации [5]. Более того, у женщин, перенесших тотальную тиреоидэктомию или терапию радиоактивный йодом, концентрация антител к рецептору ТТГ может сохраняться в течение нескольких лет после лечения. P. Laurberg и соавт. установили, что уровни антител возрастают через 1,5 года у 20-30% пациентов после тиреоидэктомии или медикаментозного лечения и у 40% пациентов, перенесших радиойодтерапию [6]. По данным W. Yoshioka и соавт., факторами, способствующими персистенции антител, являются офтальмопатия и курение, особенно их сочетание [7]. Повышение уровня антител к рецептору ТТГ у матери во II-III триместре в 2-5 раз является фактором риска развития неонатального тиреотоксикоза плода [8, 9]. Однако необходимо учитывать, что антитела к рецептору ТТГ могут быть как стимулирующими, так и блокирующими, что в дальнейшем будет определять клиническую картину.
Клинические симптомы неонатального тиреотоксикоза неспецифичны, могут скрываться под маской инфекционного процесса, кардиологической патологии, неврологических диагнозов.
Дети с неонатальным тиреотоксикозом чаще рождаются недоношенными, с низкой массой тела к сроку гестации. В раннем неонатальном периоде отмечаются плохая прибавка массы тела при адекватной нутритивной дотации, гиперфагия, тахикардия, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, гепатоспленомегалия, экзофтальм, гипервозбудимость, в редких случаях - зоб, легочная гипертензия и микроцефалия.
Возраст начала заболевания и тяжесть симптомов варьируют в зависимости от того, получала ли мать тиреостатическую терапию во время беременности. У детей, рожденных от матерей, не получавших антитиреоидную терапию, включая женщин в эутиреозе в результате радикального лечения гипертиреоза Грейвса, тиреотоксикоз развивается после рождения. У новорожденных от матерей, принимающих тиреостатическую терапию, может наблюдаться эу- или гипотиреоз при рождении, а после развиваться тиреотоксикоз, поскольку тиреостатики в среднем метаболизируются через 7-10 сут после родов. В этих случаях первые клинические проявления тиреотоксикоза развиваются на 10-14-е сутки жизни.
Клинические проявления тиреотоксикоза могут сохраняться в течение 2-3 мес после рождения, что в отсутствие своевременной тиреостатической терапии может приводить к риску сердечно-сосудистых осложнений, вплоть до летального исхода [10].
Цель исследования - продемонстрировать редкий клинический случай развития тиреотоксикоза у детей от матери с проведенной тиреоидэктомией в анамнезе по поводу диффузного токсического зоба.
Материал и методы
На базе ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России обследована недоношенная двойня, родившаяся от матери с диффузным токсическим зобом в анамнезе. Детям проводили комплексное обследование и лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и в отделении патологии новорожденных. В катамнезе детей наблюдали в Научно-консультативном педиатрическом отделении центра.
Результаты
Недоношенная дихориальная диамниотическая двойня родилась на сроке 33 нед гестации от матери 36 лет путем экстренного кесарева сечения в связи с ранним излитием околоплодных вод. Из анамнеза известно, что данная беременность 2-я (1-я закончилась медицинским абортом), наступила после 1-й попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (вторичное бесплодие, кисты яичника). За 2 года до настоящей беременности пациентке была проведена тотальная тиреоидэктомия по поводу диффузного токсического зоба. Пациентка наблюдалась эндокринологом по месту жительства, на протяжении всей беременности ей проводилась заместительная гормональная терапия левотироксином в дозировке 175 мкг/сут под контролем ТТГ (эутиреоз). Уровень антител к рецептору ТТГ во время беременности не определялся.
Первая девочка родилась с оценкой по шкале Апгар 5/7 баллов, массой тела 1770 г, длиной 40 см (рис. 1). Вторая девочка родилась с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов, массой тела 1420 г, длиной 41 см (рис. 2). По антропометрическим данным дети соответствовали сроку гестации. После рождения у обоих детей отмечались дыхательные нарушения, в связи с чем им проводили респираторную терапию методом Biphasic. С 1-х суток жизни у первой девочки из двойни отмечена тенденция к тахикардии и артериальной гипертензии. Обращали на себя внимание выраженная гипервозбудимость, гиперактивность, повышенный аппетит, экзофтальм, низкая прибавка массы тела, несмотря на достаточное поступление нутриентов. Учитывая отягощенный соматический анамнез матери (диффузный тиреоток-сический зоб) и характерную клиническую симптоматику, у ребенка был заподозрен неонатальный тиреотоксикоз. На 7-е сутки жизни состояние ребенка ухудшилось за счет развития неонатальной пневмонии, была проведена антибактериальная терапия.
При гормональном обследовании было выявлено резкое увеличение уровня тиреоидных гормонов (в скобках указана норма): свТ4 - 77,2 пмоль/л (12,5-32,5), свТ3 - 17,4 пмоль/л (4-7,4), и выраженное снижение ТТГ - до 0,02 мМЕ/л (1-20).
Кроме этого, были получены повышенные уровня антител к рецепторам ТТГ у матери - 33,79 МЕ/л (0-1,75). На основании клинической картины и данных лабораторного исследования ребенку диагностирован транзиторный неонатальный тиреотоксикоз, назначена тиреостатическая терапия тиамазолом из расчета 1 мкг/кг в сутки, учитывая стойкую тахикардию и артериальную гипертензию, проводили гипотензивную терапию атенололом из расчета 1 мг/кг в сутки.
Для коррекции гиперметаболизма объем энтерального питания увеличили до 200 мл/кг в сутки. На фоне приема тиреостатической и гипотензивной терапии отмечено улучшение состояния: артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) стабилизировались, уменьшились возбудимость и гиперактивность, нормализовались сон и аппетит. Контроль проводимой тиреостатической терапии оценивали по уровню свТ4 и свТ3, постепенно снижая дозу препарата, проводили контроль общего анализа крови. На 35-е сутки жизни ребенка терапия атенололом была завершена (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
У второй девочки из двойни течение неонатального тиреотоксикоза было схоже с наблюдаемой клинической картиной сибса (рис. 2). С 1-х суток жизни у ребенка отмечалась тенденция к тахикардии и артериальной гипертензии, наблюдались гипервозбудимость, гиперактивность, повышенный аппетит, экзофтальм, плоская весовая кривая. У ребенка также развились пневмония и инфекция мочевыводящих путей, осложнившиеся желудочным кровотечением в раннем неонатальном периоде. У пациентки был выявлен сниженный уровень ТТГ и повышенный уровень тиреоидных гормонов. На фоне терапии тиамазолом и атенололом отмечено улучшение состояния, показатели АД и ЧСС стабилизировались. Гипотензивная терапия была завершена на 35-е сутки, а тиреостатическая - на 41-е сутки жизни (табл. 2, рис. 3).
&hide_Cookie=yes)
Обе девочки были выписаны на 41-е сутки жизни на терапии тиамазолом в дозировке 0,4 мкг/кг в сутки, а через 10 сут терапия была полностью отменена.
После выписки из стационара дети наблюдались амбулаторно. В гормональном профиле первого ребенка через 2 нед после выписки отмечена нормализация показателей - эутиреоз. У второго ребенка при контрольном исследовании в 2 мес выявлен сниженный уровень ТТГ - до 0,13 мМЕ/л (0,4-4,0), снижение уровней свТ4 до 9,0 пмоль/л (11,4-19,5) и свТ3 до 4,2 пмоль/л (4,3-7,8). Ребенку установлен диагноз "вторичный гипотиреоз", начата заместительная терапия левотироксином в дозировке 12,5 мкг/сут. В возрасте 3,5 мес в связи с нормализацией гормонального профиля терапиябыла отменена (ТТГ - 0,4 мМЕ/л, свТ4 - 13,3 пмоль/л). При динамическом обследовании детей в течение первого года жизни уровень тиреоидных гормонов находился в пределах нормы. В физическом и психомоторном развитии дети не отстают от сверстников.
Обсуждение
Неонатальный тиреотоксикоз - редкое осложнение неонатального периода, которое чаще возникает у детей, рожденных женщинами с манифестным тиреотоксикозом во время беременности или на фоне проводимой консервативной терапии уже возникшего тиреотоксикоза. В нашем случае матери выполнена тотальная тиреоидэктомия за 2 года до настоящей беременности. В настоящий момент опубликовано несколько зарубежных протоколов по диагностике и лечению неонатального тиреотоксикоза. Рекомендуется наблюдение беременных как с текущим тиреотоксикозом, так и с заболеванием в анамнезе. При повышении антител к рецептору ТТГ у матери в 2-3 раза некоторые авторы рекомендуют исследование пуповинной крови, уровни ТТГ и свТ4 в пуповинной крови не являются диагностически значимыми, так как это могут быть гормоны материнского происхождения [11]. У детей из группы риска необходимо исследовать антитела после рождения, а с 3-5-х суток жизни - исследовать уровни ТТГ, свТ4 и свТ3. Учитывая тот факт, что заболевание может развиться в течение 12-14 сут после рождения (особенно у детей, матери которых получали тиреостатическую терапию во время беременности), рекомендовано определение в крови уровней ТТГ, свТ4, свТ3 в возрасте 10-14 сут жизни. Если у ребенка после рождения отсутствуют антитела к рецепторам ТТГ, исследование тиреоидных гормонов нецелесообразно [12].
Стоит отметить, что при наличии тиретостатической терапии матери в высоких дозировках или при преобладании блокирующих антител к рецепторам ТТГ у ребенка при рождении развивается гипотиреоз. В этих случаях решение о заместительной терапии левотироксином принимается по результатам ретестирования через 2 нед.
Дифференциальная диагностика неонатального тиреотоксикоза проводится с редкими заболеваниями, такими как активирующие мутации гена рецептора ТТГ, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, или ятрогенными состояниями (йод-индуцированный тиреотоксикоз, передозировка левотироксина). При активирующей мутации гена рецептора ТТГ отмечается аутосомно-доминантный тип наследования, характерны более поздняя манифестации и мягкое течение тиреотоксикоза. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева встречается с частотой 1:400 000 случаев, в основе данного заболевания лежит активирующая мутация гена GNAS, кодирующего а-субъединицу G-белка. Клинические проявления данного синдрома: гиперсекреция эндокринных желез, характерные пятна на коже цвета кофе с молоком, а также наличие фиброзно-кистозной дисплазии. Поражение щитовидной железы является вторым по частоте среди эндокринопатий в составе данного синдрома, уступая лишь преждевременному половому развитию, вызванному образованием фолликулярных кист. Однако в литературе в настоящий момент описан только 1 случай развития тиреотоксикоза в составе этого синдрома, развившийся в раннем неонатальном периоде [13]. Среди ятрогенных причин описаны 2 случая йод-индуцированного тиреотоксикоза в 1995 и в 2016 гг. вследствие применения йод-содержащих антисептиков при обработке больших поверхностей [14, 15].
Стоит отметить, что при всех вышеуказанных состояниях антитела к рецептору ТТГ отсутствуют.
При подтверждении неонатального тиреотоксикоза назначается тиреостатическая терапия. Препаратом выбора является тиамазол (метимазол), в начальной дозировке, по данным различных авторов, от 0,2-1 мг/кг в сутки в 2-3 приема. При отсутствии эффекта некоторые авторы рекомендуют назначать раствор Люголя по 1 капле (0,05 мл) 3 раза в сутки или калия йодида по 1 капле (0,05 мл) 1-2 раза в сутки. При выраженной тахикардии препаратами выбора являются пропанолол из расчета 2 мг/кг в сутки или ате-нолол 1 мг/кг в сутки в 2 приема. Доза тиреостатической терапии подбирается по уровням свТ4 и свТ3, которые необходимо контролировать 1 раз в 7-10 сут. В среднем лечение тиреотоксикоза продолжается от 3 до 12 нед [12, 16, 17].
В описанном нами случае лечение было начато на 12-е сутки жизни с хорошим эффектом и продолжалось около 4 нед. У второй девочки в исходе тиреотоксикоза возник вторичный гипотиреоз. Это состояние возникает у детей в 10% случаев после купирования тиреотокискоза и связано с несколькими факторами. Первый - подавление гипо-таламо-гипофизарно-тиреоидной оси высокими концентрациями тиреоидных гормонов во внутриутробном периоде. Восстановление нормальной секреции ТТГ у детей после лечения болезни Грейвса занимает 3-19 мес и при неонатальном тиреотоксикозе может продолжаться до 3 лет [18]. Вторым механизмом считается измененный целевой уровень для обратной связи с гипофизом щитовидной железы. Так, по данным F. Azizi, крысы, получавшие большую дозу левотироксина в течение 1-й недели жизни, во взрослом состоянии имели низкие уровни тиреоидных гормонов, базального ТТГ и уменьшенный ответ на стимуляцию тиреотропин-рили-зинг гормона [19]. Третьим фактором считается тот факт, что гипертироксинемия уменьшает количество тиреотрофов гипофиза и снижает уровень рецепторов тиреотропин-рили-зинг гормона в гипофизе.
В клиническом наблюдении после подтверждения вторичного гипотиреоза в течение 1,5 мес проводили заместительную гормональную терапию левотироксином.
Заключение
Залогом ранней диагностики неонатального тиреотоксикоза является наблюдение женщин из групп риска. При развитии неонатального тиреотоксикоза своевременное лечение позволяет быстро купировать клинические симптомы, что определяет дальнейший прогноз. Ввиду возможного развития вторичного гипотиреоза в исходе лечения неонатального тиреотоксикоза после завершения тиреостатической терапии необходим контроль тиреоидного статуса у детей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.