Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. Клинические рекомендации

• Антонов Альберт Григорьевич
• Дегтярев Дмитрий Николаевич
• Нароган Марина Викторовна
• Карпова Анна Львовна
• Сенькевич Ольга Александровна
• Сафаров А.А.
• Сон Е.Д.
• Малютина Людмила Вячеславовна

Список сокращений

Термины и определения

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела к ним вырабатываются в организме матери.

Билирубиновая энцефалопатия, или ядерная желтуха, -поражение нервной системы, возникающее вследствие повреждения неконъюгированным билирубином нейронов, составляющих ядра головного мозга [1-4].

Синдром холестаза - состояние, характеризующе­еся нарушением оттока желчи, которое сопровожда­ется повышением уровня прямой фракции билирубина в крови [5, 6].

1. Краткая информация

1.1. Определение ГБН - изоиммунная гемолитическая анемия, возника­ющая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ локализуются на эритроцитах плода, а антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери [1, 3, 5].

1.2. Этиология и патогенез

Возникновение иммунологического конфликта воз­можно, если на эритроцитах плода присутствуют АГ, отсут­ствующие на мембранах клеток у матери. Так, иммунологи­ческой предпосылкой для развития ГБН является наличие резус-положительного плода у резус-отрицательной бере­менной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется 0 (I) группа крови, а у плода A (II) или (реже) B (III). Более редко ГБН развивается из-за несовпадения плода и беременной по другим групповым (Дафф, Келл, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови.

К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по факторам крови предрас­полагает предшествовавшая изосенсибилизация вследствие абортов, выкидышей, внематочной беременности, родов, при которых иммунная система матери вырабатывает АТ к эритроцитарным АГ. Если АТ относятся к иммуноглобули­нам класса G (к подклассам IgG1, IgG3, IgG4), они беспрепят­ственно проникают через плаценту. С увеличением их кон­центрации в крови повышается вероятность развития ГБН. АТ подкласса IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта, АТ класса IgM, к которым относятся в том числе α- и β-агглютинины, не проникают через плаценту.

Реализация ГБН по резус-фактору, как правило, происхо­дит обычно при повторных беременностях, а развитие ГБН -в результате конфликта по групповым факторам крови возможно уже при первой беременности. При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВ0. При этом гемолиз вследствие попадания в кровь ребенка с А (II) группой крови материнских анти-А-антител встречается чаще, чем при попадании в кровь ребенка с В (III) груп­пой крови анти-В-антител. Однако в последнем случае про­никновение анти-В-антител приводит к более тяжелому гемолизу, нередко требующему заменного переливания крови. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядер­ной желтухи при ГБН по АВ0-системе менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору. Это объясняется тем, что групповые АГ А и В экспрессируются многими клет­ками организма, а не только эритроцитами, что приво­дит к связыванию значительного количества АТ в некро­ветворных тканях и препятствует их гемолитическому воздействию [3, 7].

1.3. Эпидемиология ГБН в России в 2014-2016 гг. диагностировалась у 0,9­1% новорожденных согласно форме 32 Росстата.

1.4. Коды по МКБ-10

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (P55):

P55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорожденного;

P55.1 АВ0-изоиммунизация плода и новорожденного;

P55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного;

P55.9 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная. Водянка плода, обусловленная гемолитической болез­нью (Р56):

Р56.0 Водянка плода, обусловленная изоиммунизацией. Ядерная желтуха (Р57):

Р57.0 Ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией.

1.5. Классификация

1.5.1. По конфликту между матерью и плодом по системе АВ0 и другим эритроцитарным факторам крови:

■ несовместимость по системе АВ0;

■ несовместимость эритроцитов матери и плода по ре­зус-фактору;

■ несовместимость по редким факторам крови.

1.5.2. По клиническим проявлениям выделяют формы заболевания:

■ отечную (гемолитическая анемия с водянкой);

■ желтушную (гемолитическая анемия с желтухой);

■ анемическую (гемолитическая анемия без желтухи и водянки).

1.5.3. По степени тяжести [1, 2, 3, 5, 8]

Легкое течение диагностируется при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лаборатор­ных данных; в пуповинной крови определяется уровень НЬ более 140 г/л, билирубина - менее 68 мкмоль/л; для лече­ния может требоваться лишь фототерапия.

При средней тяжести ГБН в пуповинной крови определя­ется уровень Нb 100-140 г/л, билирубина - 68-85 мкмоль/л; требуются интенсивная фототерапия и часто операция заменного переливания крови (ОЗПК).

Тяжелая степень соответствует отечной форме ГБН, тяже­лой анемии - НЬ менее 100 г/л или тяжелой гипербилирубинемии - более 85 мкмоль/л при рождении; может сопро­вождаться нарушением дыхания и сердечной деятельности, развитием билирубиновой энцефалопатии.

Комментарий: классификация по степеням тяжести основана на обобщенных данных указанных источников литературы.

1.5.4. По наличию осложнений:

■ неосложненная;

■ с осложнениями:

- билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха) - синдром холестаза

■ другие состояния, требующие патогенетического ле­чения

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза обращается внимание на резус-принадлежность и группу крови матери и новорожденного, соматический и акушерско-гинекологический анамнез матери, наличие ГБН или при предыдущих беременностях, выявление во время беременности прироста титра анти-D антител у Rh (-) женщины, наличие ультразвуковых призна­ков гемолитической болезни плода, гестационный возраст и антропометрические показатели новорожденного.

2.2. Физикальное обследование

Отечная форма ГБН

С первых минут жизни характерны общий отечный синдром (анасарка, асцит, гидроперикард, гидроторакс), выраженная бледность кожи и слизистых, гепатомегалия и спленомегалия, желтуха отсутствует или слабо выражена. Большинство детей имеют низкую оценку по шкале Апгар в связи с наличием тяжелой дыхательной и сердечно-сосу­дистой недостаточности. Данная форма часто сопровожда­ется шоком и геморрагическим синдромом за счет тромбоцитопении и/или развития ДВС.

Желтушная форма ГБН

При рождении могут быть желтушно прокрашены око­лоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка. Характерно раннее развитие желтухи (до 24 ч жизни) на фоне побледнения кожных покровов и видимых слизи­стых оболочек, увеличение печени и селезенки.

Визуальный осмотр не является надежным показателем уровня билирубина [9, 27, 31].

Анемическая форма ГБН

Степень выраженности клинических проявлений зави­сит от степени снижения НЬ. Развиваются бледность кож­ных покровов, увеличение размеров печени и селезенки. При выраженной анемии отмечают вялость, плохое сосание, тахикардию, возможны приглушенность тонов сердца, систо­лический шум.

Отдаленные проявления ГБН

У 83% детей с ГБН, родившихся после 34-й недели, раз­вивается поздняя анемия (после 7-го дня жизни, в течение первых 3 мес жизни) [10]. Проявляется бледностью кожных покровов, увеличением размеров печени и селезенки. При выраженной анемии характерны вялость, плохое сосание, тахикардия, систолический шум.

Осложнения ГБН

Ядерная желтуха

Вначале развивается клиническая картина билирубиновой интоксикации: вялость, снижение мышечного тонуса, снижение аппетита, срыгивания, рвота, патологическое зевание, "моно­тонный" крик, ротаторный нистагм, блуждающий взгляд. При оказании немедленной помощи (ОЗПК) возникшие изменения могут быть обратимы. Далее развивается клиническая картина острой билирубиновой энцефалопатии: опистотонус, прон­зительный крик, невозможность сосания, апноэ, выбухание большого родничка, патологическая глазодвигательная сим­птоматика (симптом "заходящего солнца", нистагм), судороги. У недоношенных детей клиническая картина бывает стертой. Классические признаки хронической билирубиновой энцефа­лопатии могут проявляться отсроченно - через 4-6 мес.

Синдром холестаза - желтуха с зеленоватым оттенком, печень увеличена, насыщенный цвет мочи.

Комментарий. При ГБН по АВ0 отечная форма практи­чески не встречается (описана в единичных случаях), и, как правило, заболевание протекает более легко, чем ГБН по резус-фактору[1,3,5,11].

2.3. Лабораторная диагностика

Если кровь матери характеризуется отрицательным резус-фактором, у новорожденного следует обязательно проводить определение группы крови и резус-фактора, пря­мой пробы Кумбса в крови из пуповины [31].

Степень рекомендаций В (уровень доказательности - 2а).

Комментарии. Прямая проба Кумбса является положи­тельной при наличии фиксированных АТ на поверхности эритроцитов, что, как правило, наблюдается при ГБН по резус-фактору [5, 35]. Следует учитывать, что контаминация вартоновым студнем, спонтанная агглютинация эритроцитов, технические погрешности могут приво­дить к ложноположительной пробе Кумбса, а незначитель­ное количество иммуноглобулинов класса G и технические погрешности - к ложноотрицательной [35].

Введение анти-D-иммуноглобулина на 28-й неделе бере­менности может привести к положительному результату прямой пробы Кумбса за счет пассивной передачи антител плоду (около 15% случаев) [4, 5, 35]. Следует помнить, что выраженность пробы Кумбса не коррелирует с тяже­стью ГБН [5,12].

Если кровь матери 0 (I) и резус-положительная, то реко­мендуется определение группы крови новорожденного и прямой пробы Кумбса в крови из пуповины. Однако более важное значение имеет надлежащее наблюдение за ново­рожденным, выявление ранней гипербилирубинемии [31].

Степень рекомендаций С (уровень доказательности -3,см.приложение А).

Комментарии. В очень редких случаях возможны затруд­нения интерпретации или ошибочные результаты опре­деления группы по системе АВ0 в крови пуповины, что связывают с различными причинами: слабой агглютина­цией, контаминацией вартоновым студнем, техническими погрешностями [32-34]. Необходимо соблюдать правиль­ную технику забора крови из пуповины, избегать конта­минации крови вартоновым студнем и правильно лабораторно подготавливать пуповинную кровь к исследованию. В сомнительных случаях рекомендуется повторное опреде­ление группы крови по системе АВ0 у ребенка [32, 33].

Определение прямой пробы Кумбса для диагностики ГБН по АВ0 имеет ограниченное значение. Как положительный, так и отрицательный результат не имеет определяющей роли в установлении данного диагноза. Положительная прямая проба Кумбса при отсутствии симптомов гемолиза не явля­ется критерием диагностики ГБН по АВ0. Отрицательная пря­мая проба Кумбса не исключает этот диагноз. Кроме того, положительная прямая проба Кумбса встречается при ауто­иммунной гемолитической анемии, сенсибилизации эритро­цитов лекарственными препаратами [35-37].

В случаях когда причина гемолиза неясна, рекомен­дуется непрямая проба Кумбса, предназначенная для выявления АТ, присутствующих в исследуемой сыворотке. Это более чувствительный тест для выявления материнских изоантител, чем прямая проба Кумбса [5, 11].

Новорожденным, имеющим факторы риска развития ГБН по резус-фактору, рекомендуется контроль уровня общего билирубина и гемоглобина в крови пуповины [5, 11].

Комментарий. В случаях невозможности выполнения анализов из крови пуповины осуществляется взятие крови ребенка непосредственно после рождения.

Всем новорожденным с подозрением на развитие ГБН показано исследование гемоглобина и общего билирубина в крови. Если желтуха появилась в первые 24 ч, необхо­димо неотложное исследование уровня общего билирубина [1-3, 5, 13, 18].

Уровень билирубина интерпретируется с учетом гестационного и постнатального возраста ребенка [5, 15, 27, 30, 31].

Степень рекомендаций С (уровень доказательности - 3).

Новорожденным с ГБН рекомендуется общий анализ крови с исследованием тромбоцитов. По показаниям в зави­симости от тяжести состояния и формы ГБН - определение в крови фракций билирубина, уровня глюкозы, общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, электролитов, газов и КОС крови, коагулограммы. Наиболее тяжелые нарушения мета­болизма и свертывания крови (гипопротеинемия, гипоглике­мия, гипоксемия, ацидоз, тромбоцитопения, ДВС) характерны для отечной формы ГБН [1, 3, 5, 8, 11].

Для ГБН характерно повышение уровня ретикулоцитов, отражающее компенсаторную реакцию эритроидного ростка костного мозга на течение гемолиза, что может быть исполь­зовано как дополнительный, подтверждающий диагноз тест течения гемолиза [5].

Комментарии. Нормальные значения уровня ретикулоцитов в первые дни составляют: у доношенных детей 4-7% (200 000-400 000/мкл), у недоношенных до 6-10% (до 400 000-550 000/мкл). К 4-му дню количество ретикулоцитов снижается до 1% (до 50 000/мкл). [13] При ГБН уровень ретикулоцитов достигает 10-40% [5].

Повышение прямой фракции билирубина более 17 мкмоль/л при уровне общего билирубина менее 85,5 мкмоль/л или более 20% при уровне общего билиру­бина более 85,5 мкмоль/л характеризует развитие синдрома холестаза, что также часто сопровождается повышением уровня ЩФ и ГГТ [5, 6].

2.4. Инструментальная диагностика

При среднетяжелых и тяжелых формах ГБН рекоменду­ются:

■ УЗИ брюшной полости;

■ нейросонография.

Степень рекомендаций D (уровень доказательности - 4).

3. Лечение

3.1. Консервативное лечение

Лабораторным критерием для выбора консервативной или оперативной тактики лечения в первые часы жизни ребенка является исходная концентрация общего билиру­бина и гемоглобина в пуповинной крови [1, 5, 8, 9, 11].

В первые сутки жизни тактика ведения новорожденных с ГБН и риском ее развития осуществляется в соответствии с алгоритмом (см. приложение Б). В последующий период важным лабораторным критерием выбора тактики лечения является уровень билирубина (см. приложения Г1-3).

Ведение новорожденных, которым была выполнена вну­триутробная трансфузия крови, осуществляется по общим правилам и принципам лечения ГБН [14].

■ Фотерапия является наиболее эффективным методом консервативной терапии ГБН.

Степень рекомендаций А (уровень доказательности - 1а).

Комментарии. Особенности проведения фототерапии (см. приложения Б, Г1);

- для фототерапии используются предназначен­ные для лечения гипербилирубинемии новорож­денных лампы и устройства; расстояние между ребенком и источником фототерапии должно быть по возможности минимальным в соответ­ствии с инструкцией производителя;

- если используется один источник фототерапии, то рекомендуется менять положение ребенка для облучения живота и спины каждые 3-4 ч;

- у детей с риском ОЗПК рекомендуется интенсив­ная фототерапия - одновременно сверху, сбоку и снизу с помощью нескольких источников или с помощью специального устройства с нескольки­ми встроенными лампами;

- поверхность тела ребенка на фоне фототерапии должна быть максимально открыта. Подгузник может быть оставлен на месте;

- глаза и половые органы (у мальчиков) должны быть защищены светонепроницаемым материа­лом; при защите глаз следует отдавать предпо­чтение специальным очкам;

- при проведении фототерапии контролируются температура тела ребенка, адекватность пита­ния, динамика массы тела, регулярность мочеиспу­скания/диурез;

- грудное вскармливание на фоне фототерапии должно быть продолжено;

- детям с низкой массой тела может потребо­ваться увеличение суточного объема жидкости на фоне фототерапии на 10-20 мл/кг в сутки по сравнению с физиологической потребностью. До­ношенным детям дополнительного введения жид­кости чаще не требуется;

- фототерапия проводится до и после ОЗПК, а так­же при наличии технических возможностей во время процедуры ОЗПК (при помощи фиброоптической системы);

- универсальных критериев для прекращения фото­терапии нет; ориентирами служат отсутствие патологического прироста билирубина, а также снижение его уровня на 17-34 мкмоль/л менее зна­чений, которые являются показанием для фото­терапии [2, 5, 15];

- спустя 12-24 ч после окончания фототерапии не­обходимо выполнить контрольное исследование билирубина;

- при внутривенном введении жировых эмульсий на фоне фототерапии необходимо проводить светозащитные мероприятия, так как воздей­ствие света на жировую эмульсию способству­ет образованию токсичных гидроперекисей [16] (степень рекомендаций В, уровень доказа­тельности - 2);

- не допускается переливание свежезаморожен­ной плазмы вирус (патоген)-инактивированной реципиентам детского возраста, находящимся на фототерапии [17];

- к побочным явлениям фототерапии относятся:

- синдром "бронзового ребенка" у детей с холестазом (не является противопоказанием к фото­терапии, но снижает ее эффективность);

- частый жидкий стул;

- эритематозно-папулезная сыпь;

- пурпура и буллезные изменения кожи (очень редко).

■ Трансфузия эритроцитарной массы показана:

- при ранней анемии (до 7 дней), если после про­ведения ОЗПК почасовой прирост и абсолютный уровень гипербилирубинемии не достигают крити­ческих значений [13, 18];

- при поздней анемии [5, 10, 13].

Комментарий. Показания к гемотрансфузии опреде­ляются клиническими рекомендациями по лечению анемии с учетом возраста; гемотрансфузия проводится в соот­ветствии с правилами подбора компонентов крови у детей с ГБН [17, приложение Г4].

■ Препараты внутривенных иммуноглобулинов класса G. Данные об их эффективности при ГБН про­тиворечивы.

Предполагается, что высокие дозы иммуноглобулинов блокируют Fc-рецепторы клеток ретикулоэндотелиальной системы и тем самым позволяют снизить гемолиз и, следова­тельно, уровень билирубина, что, в свою очередь, уменьшает число ОЗПК [1, 5, 9, 19, 20]. Однако ряд последних исследо­ваний, которые характеризовались возможностью примене­ния современных методов интенсивной фототерапии и луч­шим качеством исследований, не выявили положительных эффектов от назначения иммуноглобулинов. Кроме того, в ряде исследований, опубликованных после 2012 г., обраща­ется внимание на возможность развития тяжелых осложне­ний, ассоциированных с использованием иммуноглобулинов (некротизирующий энтероколит, тромбоз, перфоративный аппендицит, гемолиз, почечная недостаточность, анафилак­сия) [5, 10, 13, 21, 22].

Рутинное применение препаратов внутривенных имму­ноглобулинов при ГБН не показано. Вместе с тем их приме­нение может быть рекомендовано консилиумом врачей, если он придет к выводу, что польза от этого в конкретном случае ГБН превышает потенциальные риски. Применение препа­ратов внутривенных иммуноглобулинов класса G в индиви­дуальных случаях по решению консилиума возможно после получения добровольного согласия родителей [22].

■ Инфузионная терапия

Токсическое действие оказывает непрямой жирораство­римый билирубин, поэтому его уровень не может быть сни­жен путем избыточного перорального или внутривенного введения раствора глюкозы. Инфузионная терапия прово­дится только в том случае, если состояние ребенка с риском развития дегидратации и гипогликемии не позволяет увели­чить объем жидкости энтерально в соответствии с потребно­стью ребенка [5, 10].

■ Желчегонная терапия

Может быть рекомендована только в случае разви­тия синдрома холестаза [10, 23]. Проводится препаратом урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии из расчета 20-30 мг/кг в сутки в 2 приема.

■ Введение раствора альбумина

Доказательств того, что инфузия альбумина улучшает долгосрочные исходы у детей с тяжелой гипербилирубинемией, нет, поэтому его рутинное применение не рекоменду­ется [10].

■ Фенобарбитал

Эффект при ГБН не доказан, применение с целью лече­ние ГБН недопустимо.

■ Применение других медикаментозных средств из группы гепатопротекторов

При ГБН не доказано и недопустимо.

■ Эритропоэтин

Рутинное использование не рекомендуется ввиду нали­чия ограниченных данных о его эффективности при поздней анемии, связанной с ГБН [10].

■ Препараты железа

У новорожденных с ГБН имеется тенденция к избытку железа из-за гемолиза и проведенных гемотрансфузий. Избыток железа имеет множественные неблагоприятные последствия для здоровья. Назначений препаратов железа в первые 3 мес детям с ГБН, особенно перенесшим гемотрансфузии и ОЗПК, следует избегать. Назначение показано только при доказанном железодефиците (отсутствии повы­шения уровня ферритина) [10].

■ Фолиевая кислота

Нет доказательств эффективности. Однако часто применя­ется, учитывая затяжную анемию, в дозе 0,1-0,25 мг/сут [10].

3.2. Хирургическое лечение

Операция заменного переливания крови

Показания к ОЗПК определяются в соответствии с при­ложениями Б и Г1.

В случае появления клинических симптомов острой билирубиновой энцефалопатии заменное переливание крови проводится независимо от уровня билирубина.

ОЗПК в первую очередь направлена на удаление свобод­ного (непрямого) билирубина, цель операции - предотвра­тить развитие ядерной желтухи при неэффективности кон­сервативной терапии.

Наиболее эффективное удаление билирубина из крови достигается при замене крови пациента на компоненты крови донора (эритроцитарная масса и плазма) в объеме 2 ОЦК.

Степень рекомендаций A (уровень доказательности - 1а).

При наличии показаний к ОЗПК у детей с желтушной формой ГБН операция всегда проводится в стандартном объ­еме (замена 2 ОЦК).

Подготовка и проведение операции

1. Обязательно получение от родителей информирован­ного согласия на проведение ОЗПК.

2. Манипуляцию выполняют в палате/отделении реани­мации и интенсивной терапии новорожденных.

3. До начала операции у новорожденных в тяжелом состоянии стандартными методами интенсивной терапии должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия и т.д.

4. ОЗПК проводит бригада, состоящая, как минимум, из двух человек: врача и детской медицинской сестры.

5. Дети не должны получать энтеральное питание в тече­ние последних 3 ч до предполагаемого начала операции.

6. Непосредственно перед операцией в желудок должен быть введен постоянный зонд, через который необходимо периодически удалять содержимое желудка.

- при ГБН, вызванной аллоиммунизацией к другим редким АГ эритроцитов, осуществляется индивиду­альный подбор донорской крови.

Порядок проведения ОЗПК:

■ уложить ребенка под источник лучистого тепла;

■ зафиксировать конечности ребенка путем надежного пеленания, кожа живота остается открытой;

■ установить пупочный катетер со строгим соблюдением правил асептики и антисептики и зафиксировать его;

■ при наличии противопоказаний для катетеризации пупочной вены ОЗПК провести через любую другую центральную вену;

■ компоненты донорской крови предварительно необ­ходимо согреть до температуры 36-37 °С;

■ первую порцию выводимой крови необходимо ото­брать для биохимического исследования на уровень билирубина;

■ далее следует последовательно провести постепенное выведение крови ребенка и последующее восполне­ние выведенного объема;

■ объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения компонентов крови) не должен превышать 5 мл/кг под обязательным контролем показателей гемодина­мики, дыхания и функции почек;

■ скорость одного замещения - 3-4 мл/мин;

■ на 2 шприца эритроцитарной массы вводят 1 шприц свежезамороженной плазмы;

■ после каждых 100 мл замещающей среды (эритроцитарной массы и плазмы) вводят 1,0-2,0 мл 10% рас­твора глюконата кальция, предварительно разведен­ного в 5,0 мл 5% глюкозы (только между шприцами с эритроцитарной массой!);

■ перед окончанием операции осуществляют забор кро­ви на билирубин;

■ длительность операции - не менее 2 ч;

■ в результате операции (с учетом крови, взятой на биохимическое исследование) суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка.

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетель­ствует более чем двукратное снижение билирубина к концу операции.

В послеоперационном периоде:

■ продолжить мониторинг витальных функций;

■ энтеральное питание начинать не ранее чем через 3-4 ч после ОЗПК;

■ продолжить фототерапию;

■ продолжить поддерживающую терапию;

■ удаление пупочного катетера сразу после операции не рекомендуется в связи с вероятностью повторного проведения ОЗПК;

■ контроль уровня билирубина выполняется через 12 ч после ОЗПК, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 24 ч до 7 сут жизни;

■ контроль гликемии через 1 ч после ОЗПК, далее по по­казаниям;

7. Операция проводится при строгом выполнении пра­вил асептики и антисептики.

8. В течение всего процесса подготовки к ОЗПК, выпол­нения операции и последующего ведения ребенка необхо­дим постоянный мониторинг витальных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхания, сатурация кисло­рода, артериальное давление, температура тела).

9. Донорская кровь и (или) ее компоненты при ОЗПК пере­ливаются из расчета 160-180 мл на 1 кг массы тела для доно­шенного ребенка и 170-180 мл/кг для недоношенного (пример расчета объема замещения представлен в приложении Г5).

10. Соотношение эритроцитарной массы/взвеси и све­жезамороженной плазмы составляет 2 : 1.

11. Согласно приказу Минздрава России от 2 апреля 2013 г. № 183н "Об утверждении правил клинического ис­пользования донорской крови и (или) ее компонентов" [17] при трансфузии (переливании) донорской крови и (или) эритроцитсодержащих компонентов новорожденным:

■ переливаются эритроцитсодержащие компоненты, обедненные лейкоцитами (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, разморожен­ные и отмытые эритроциты);

■ при подборе компонентов донорской крови для трансфузии (переливания) учитывается, что мать яв­ляется нежелательным донором свежезамороженной плазмы для новорожденного, поскольку плазма мате­ри может содержать аллоиммунные АТ против эритро­цитов новорожденного, а отец является нежелатель­ным донором эритроцитсодержащих компонентов, поскольку против АГ отца в крови новорожденного могут быть АТ, проникшие из кровотока матери через плаценту;

■ наиболее предпочтительной является трансфузия не­гативного по цитомегаловирусу эритроцитосодержащего компонента;

■ не допускается переливание вирус (патоген)-инактивированной свежезамороженной плазмы;

■ для заменного переливания крови используются эритроцитсодержащие компоненты со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента;

■ подбор компонентов донорской крови в зависимости от специфичности аллоантител осуществляется следу­ющим образом:

- при ГБН, вызванной аллоиммунизацией к антигену D системы резус, используются одногруппные ре­зус-отрицательные эритроцитсодержащие компо­ненты и одногруппная резус-отрицательная свеже­замороженная плазма;

- при несовместимости по АГ системы АВ0 перелива­ются отмытые эритроциты или эритроцитная взвесь и свежезамороженная плазма, согласно приложе­нию Г4, соответствующие резус-принадлежности и фенотипу ребенка;

- при одновременной несовместимости по АГ систем АВ0 и резус переливают отмытые эритроциты или эритроцитную взвесь 0 (I) группы резус-отрица­тельные и свежезамороженную плазму AB (IV) ре­зус-отрицательную;

■ после окончания трансфузии (переливания) до­норской крови и (или) ее компонентов донорский контейнер с оставшейся донорской кровью и (или) ее компонентами (5 мл), а также пробирка с кровью реципиента, использованная для проведения проб на индивидуальную совместимость, подлежат обяза­тельному сохранению в течение 48 ч при температуре 2-6 °С в холодильном оборудовании [17].

На фоне ОЗПК возможно развитие следующих ослож­нений [5, 9, 18, 24, 25].

1. Со стороны сердечно-сосудистой системы:

■ аритмия;

■ объемная перегрузка;

■ застойная сердечная недостаточность;

■ остановка кровообращения.

2. Гематологические:

■ нейтропения;

■ тромбоцитопения;

■ реакция "трансплантант против хозяина".

3. Инфекционные:

■ бактериальные и вирусные инфекции.

4. Метаболические:

■ ацидоз;

■ гипокальциемия;

■ гипогликемия;

■ гиперкалиемия;

■ гипернатриемия.

5. Сосудистые:

■ эмболии;

■ тромбозы;

■ некротизирующий энтероколит;

■ портальная гипертензия;

■ перфорация сосудов пуповины.

6. Системные:

■ гипотермия.

Операция частичного заменного переливания крови

Проводится у новорожденных с отечной формой ГБН в максимально короткие сроки после рождения. У наиболее тяжелых пациентов процедура проводится в родильном зале [5, 13, 18, 26].

Учитывая тяжелую анемию и гемическую гипоксию тка­ней и органов ребенка с отечной формой ГБН, сразу после первичной стабилизации в родильном зале необходимо осторожно провести частичное заменное переливание крови, избегая перегрузки кровообращения в условиях сер­дечной недостаточности (гипоксическое повреждение мио­карда). Частичное заменное переливание осуществляется с заменой 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем эритроцитарной массы 0 (I) резус-отрицательной группы. Исходный уровень гемоглобина при этом у ребенка может не учитываться. Технология проведения аналогична вышеопи­санной ОЗПК, только выведенный объем крови замещается исключительно эритроцитарной массой.

После стабилизации общего состояния ребенка, на кото­рую может потребоваться от 1 до 12 ч, операция должна быть продолжена для замены крови ребенка на донорскую в объ­еме, эквивалентном 2 ОЦК [18].

3.3. Иное лечение

Стабилизация состояния и интенсивная терапия при отечной форме ГБН

После рождения ребенка немедленно (в течение 5-10 с) пережимают пуповину в целях предупрежде­ния развития гиперволемии. Стабилизация состояния таких пациентов требует высокого уровня интенсив­ного ведения и координации неонатальной команды. Риск токсического воздействия билирубина сразу после рождения не является их проблемой. Показаны немед­ленная интубация и искусственная вентиляция легких с положительным давлением на вдохе. У недоношенных детей рассматривается введение препаратов сурфактанта [5, 18].

После проведения частичного заменного переливания крови продолжается посиндромная терапия, направленная на стабилизацию функции дыхания, показателей централь­ной гемодинамики, коррекцию основных метаболических нарушений (гипогликемии, гипокальциемии, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипопротеинемии, ацидоза), улучшение функции почек, профилактику и лечение геморрагических осложнений [1-3, 5, 18].

Торако- и лапароцентез

Неэффективность искусственной вентиляции легких на фоне выраженной анасарки у детей с отечной формой ГБН является показанием для проведения торако- и лапароцентеза с целью дренирования полостей и улучшения респираторной функции. При этом избегают избыточного и быстрого удаления асцитической жидкости из-за опасно­сти системной гипотензии [5, 13, 26]. При пункции учиты­вают, что печень и селезенка увеличены.

4. Реабилитация

Рекомендуется:

■ физиологический и развивающий уход с учетом гестационного и постконцептуального возраста, индивиду­альных особенностей ребенка (GPPs) ;

■ грудное вскармливание [27].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1. Профилактика

Профилактика ГБН по резус-фактору проводится с помощью назначения антирезусного иммуноглобулина [антиrh(D)-иммуноглобулина] резус-отрицательной матери, не имеющей резус-иммунизации, с учетом современных кли­нических рекомендаций [28, 29].

5.2. Диспансерное наблюдение

Наблюдение врача-педиатра участкового.

1. В связи с высокой частотой развития поздней анемии, которая может потребовать трансфузии эритроцитов, после выписки из стационара рекомендуется проводить контроль гемоглобина 1 раз в 2-4 нед (по показаниям чаще) в течение первых 3 мес жизни.

2. Вопрос о профилактических прививках решают инди­видуально с учетом противопоказаний, имеющихся в инструк­циях к вакцинам.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Дополнительные факторы, повышающие риск развития билирубиновой энцефалопатии:

■ повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина -гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия;

■ повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина - недоношенность, тяжелая асфиксия, го­лодание, гипогликемия, анемия;

■ снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин - недо­ношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня неэтерифицированных жирных кислот в крови, использование сульфанил­амидов, фуросемида, дифенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пеницилинов, цефалоспоринов.

Приложение А

Приложение Б

Алгоритмы ведения пациента

Приложение В

Информация для пациентов

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) может встречаться у доношенных и недоношенных новорожденных при несо­вместимости крови матери и ребенка по резус-фактору или группе. Конфликт по резус-фактору может возникнуть при резус-отри­цательной крови у матери и резус-положительной крови у плода. Конфликт по группе крови может развиваться, если у матери 0 (I) группа, а у плода А (II) или В (III) группа крови. В очень редких случаях возможен конфликт по другим факторам крови.

Заболевание начинается во внутриутробном периоде, материнский организм воспринимает иную по составу кровь плода как чужеродную и вырабатывает против нее антитела. Антитела переходят от матери к плоду и вызывают у плода и ребенка разрушение эритроцитов (красных кровяных клеток), а также повышение уровня билирубина до высоких значений. Билирубин - это вещество, которое образуется при разрушении эритроцитов, и если его уровень возрастает до очень высоких значе­ний, то возникает опасность токсического повреждения головного мозга (ядерная желтуха).

В тяжелых случаях болезнь уже проявляется внутриутробно, и в зависимости от тяжести болезни плода врачи могут при­нять решение о проведении внутриутробного переливания крови плоду или о досрочном родоразрешении.

Наиболее тяжелая форма ГБН проявляется водянкой плода и новорожденного и имеет высокий риск неблагоприятного исхода. Но в большинстве случаев встречаются менее тяжелые формы ГБН, которые проявляются желтухой сразу после рож­дения, анемией - снижением уровня гемоглобина и увеличением размеров печени и селезенки. Желтушное прокрашивание кожи обусловлено повышением уровня билирубина в крови.

Ребенку с ГБН обязательно проводят анализы крови с определением уровней гемоглобина и билирубина.

Для снижения уровня билирубина ребенку проводится фототерапия - облучение кожи с помощью специального света голубого спектра, который разрушает билирубин в коже. Поэтому под лампой фототерапии ребенок находится обнаженным до подгузника, глазки защищаются специальными очками. Режим и длительность проведения фототерапии назначает врач.

При опасности развития ядерной желтухи проводится операция заменного переливания крови, при которой часть крови ребенку заменяют на специальные растворы и препараты донорской крови.

Иногда при ГБН может произойти значительное снижение уровня гемоглобина, тогда принимается решение о переливании донорских эритроцитов.

Если уровень билирубина снизился до безопасных значений и отсутствует тяжелая анемия, ребенка выписывают под амбу­латорное наблюдение.

Каждая девушка должна знать свою группу крови и резус-фактор и ответственно подходить к планированию деторожде­ния, это позволит снизить риск развития тяжелых форм ГБН.

Приложение Г 1

Показания к проведению фототерапии доношенных и поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде [5, 9, 30]

Показания к фототерапии новорожденных определяются на основании общей концентрации билирубина в сыворотке крови без вычитания прямого (конъюгированного) билирубина с учетом ГВ, факторов риска и постнатального возраста (в часах)

Факторы риска: ГБН, дефицит Г-6-ФДГ, асфиксия, РДС, выраженное угнетение ЦНС, нарушение терморегуляции, пнев­мония, менингит, сепсис, ацидоз на основании общей концентрации билирубина в сыворотке крови без вычитания прямого (конъюгированного) билирубина с учетом ГВ, факторов риска и постнатального возраста (в часах)

Операция обменного переливания крови проводится немедленно, если у ребенка выявляются признаки острой билирубиновой энцефалопатии

Факторы риска: ГБН, дефицит Г-6-ФДГ, асфиксия, РДС, выраженное угнетение ЦНС, нарушение терморегуляции, пневмо­ния, менингит, сепсис, ацидоз

Приложение Г 2

Показания к проведению операции заменного переливания крови доношенных и поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде [5, 9]

Показания к операции обменного переливания крови определяются на основании общей концентрации билирубина в сыворотке крови без вычитания прямого (конъюгированного) билирубина с учетом ГВ, факторов риска и постнатального возраста (в часах)

Операция обменного переливания крови проводится немедленно, если у ребенка выявляются признаки острой билирубиновой энцефалопатии

Факторы риска: ГБН, дефицит Г-6-ФДГ, асфиксия, РДС, выраженное угнетение ЦНС, нарушение терморегуляции, пневмо­ния, менингит, сепсис, ацидоз

Приложение Г 3

Показания к фототерапии и операции заменного переливания крови у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 35 нед в зависимости от гестационного возраста (уровень общего билирубина в крови) [5, 9, 15]

Приложение Г 4

Приложение Г 5

Пример расчета объема компонентов крови для операции заменного переливания крови

Масса тела ребенка - 3000 г.

■ Необходимый общий объем замещения:

V (мл) = масса тела (кг) х 85 х 2 = 3 х 85 х 2 = 510 мл,

где 85 - одно ОЦК (мл/кг); 2 - два объема ОЦК.

■ Соотношение объема эритроцитарной массы к объему СЗП = 2 : 1.

■ 510 мл : 3 = 170 мл.

■ Фактический объем эритроцитарной массы = 170 мл х 2 = 340 мл.

■ Фактический объем свежезамороженной плазмы = 170 мл.

ЛИТЕРАТУРА

1. Неонатология. Национальное руководство : краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с.

2. Неонатология. Национальное руководство / под ред. Н.Н. Воло­дина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с.

3. Шабалов Н.П. Неонатология : в 2 т. 5-е изд., испр. и доп. М. : МЕДпресс-информ, 2009. 1504 с.

4. Рооз Р., Генцель-Боровичеши О., Прокитте Г. Неонатология : практические рекомендации. М. : Мед. лит. 2011. 568 с.

5. Gomella T.L. Neonatology : management, procedures, on-call prob­lems, diseases, and drugs. 7^th ed; Medical Publishing Division, 2013. 1113 p.

6. Feldman АХ., Sokol R.J. Neonatal cholestasis // Neoreviews. 2013. Vol. 14, N 2. doi: 10.1542/neo.14-2-e63.

7. Kaplan M., Na'amad M., Kenan A. et al. Failure to predict hemolysis and hyperbilirubinemia by IgG subclass in blood group A or B infants born to group O mothers // Pediatrics. 2009. Vol. 123, N 1. P. e132-7.

8. Gleason C.A., Devaskar S.U. Avery's diseases of the newborn. 9^th Ed. Elsevier Saunders. 2011. 1520 p.

9. Hansen A.R., Eichenwald E.C. Stark A.R., Martin C.R. Cloherty and stark's manual of neonatal care. 8^th ed. Wolters Kluwer, 2016. 1124 p.

10. Ree I.M.C., Smits-Wintjens V.E.H.J., van der Bom J.G., van Klink J.M.M. et al. Neonatal management and outcome in alloimmune hemolytic disease // Expert. Rev. Hematol. 2017. Vol. 10, N 7. P. 607-616. doi: 10.1080/17474086.2017.1331124.

11. Sinha S., Miall L., Jardine L. Essential neonatal medicine. 5^th ed. Wiley-blackwell. 2012. 388.

12. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинатологии /пер. с англ. под общ. ред. Н.Н. Володина. М. : Бином, 2011. 622 с.

13. Alarcon P., Werner E., Christensen R.D. Neonatal hematology pathogenesis, diagnosis, and management of hematologic problems 2^nd ed. Cambridge University Press, 2013.

14. Altunyurt S., Okyay E., Saatli B., Canbahishov T. et al. Neonatal outcome of fetuses receiving intrauterine transfusion for severe hydrops complicated by Rhesus hemolytic disease // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 117, N 2. P. 153-156.

15. Maisels M.J., Watchoko J.F., Bhutani V.K., Stevenson D.K. An ap­proach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation // J. Perinatol. 2012. Vol. 32, N 9. P. 660-664. doi: 10.1038/jp.2012.71.

16. Koletzko B., Goulet O., Hunt J., Krohn K., Shamir R. for the Parenteral Nutrition Guidelines Working Group. Guidelines on paediatric parenteral nu­trition of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) and the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Supported by the European Society of Paediatric Re­search (ESPR) // J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. 2005. Vol. 41. S1-S87.

17. Приказ Минздрава России от 02.04.2013 № 183н "Об утверж­дении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов".

18. Избранные клинические рекомендации по неонатологии / под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 237 с.

19. Alcock G.S., Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. 2004, Is. 2. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

20. Miqdad A.M., Abdelbasit O.B., Shaheed M.M., Seidahmed M.Z. et al. Intravenous immunoglobulin G (IVIG) therapy for significant hyperbiliru­binemia in ABO hemolytic disease of the newborn // J. Matern. Fetal Neo­natal. Med. 2004. Vol. 16. P. 163-166.

21. Louis D., More K., Oberoi S., Shah P.S. Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of newborn: an updated systematic review and meta-analysis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 2014. Vol. 99. P. F325-F331.

22. Keir A.K., Dunn M., Callum J. Should intravenous immunoglobulin be used in infants with isoimmune haemolytic disease due to ABO incom­patibility? // J. Paediatr. Child Health. 2013. Vol. 49, N 12. P. 1072-1078.

23. Smits-Wintjens V.E.H.J., Rath M.E.A., Lindenburg I.T.M. et al. Cholestasis in neonates with red cell alloimmune hemolytic disease: incidence, risk factors and outcome // Neonatology. 2012. Vol. 101. P. 306-310.

24. Smits-Wintjens V.E.H.J., Walther F.J., Lopriore E. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome // Semin. Fetal Neonatal. Med. 2008. Vol. 13. P. 265-271.

25. Steiner L.A., Bizzarro M.J., Ehrenkranz R.A., Gallagher P.G. A de­cline in the frequency of neonatal exchange transfusions and its effect on exchange-related morbidity and mortality // Pediatrics. 2007. Vol. 120. N 1. Р. 27-32.

26. Nandyal R.R. Hemolytic disease of the newborn // J. Hematol. Thrombo Dis. 2015. Vol. 3. P. 203-205. doi:10.4172/2329-8790.1000203.

27. Bhutani V.K., Maisels M.J., Stark A.R., Buonocore G.; Expert

Committee for Severe Neonatal Hyperbilirubinemia; European Society for Pediatric Research; American Academy of Pediatrics. Management of jaundice and prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in infants >or=35 weeks gestation // Neonatology. 2008. Vol. 94, N 1. P. 63-67. doi: 10.1159/000113463.

28. Приказ Минздрава России от 01.11.2012 № 572н "Об утверж­дении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушер­ство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)".

29. Савельева Г.М., Адамян Л.В., Курцер М.А., Сичинава Л.Г. и др. Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации (протокол). М., 2017. 16 с.

30. Maisels M.J., Bhutani V.K., Bogen D., Newman T.B. et al. Hyper­bilirubinemia in the newborn infant > or =35 weeks' gestation: an up­date with clarifications // Pediatrics. 2009. Vol. 124, N 4. P. 1193-1198. doi: 10.1542/peds.2009-0329.

31. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation // Pediatrics. 2004. Vol. 114, N 1. P. 297-316.

32. Bhat S., Singh K., Shastry S. The Internet Journal of Laboratory Medicine. 2009. Vol. 4, N 1. Р. 1-4.

33. Schrader C.M., Billings A.N. False Neonatal ABO Blood Typing due to Contamination of the Cord Blood // AMSRJ. 2015. N 1, N 2. P. 157-162.

34. Liu L.T., Liang X.L., Han J.L., Li Q. et al. Quality control for ABO blood group typing of neonatal umbilical cord blood // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2010. Vol. 18, N 3. P. 790-792.

35. Keir A., Agpalo M., Lieberman L., Callum J. How to use: the direct antiglobulin test in newborns // Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed. 2014. P. 1-6.

36. Kristinsdottir T., Kjartansson S., Hardardottir H., Jonsson T., Halldorsdottir A.M. Positive Coomb's test in newborns; causes and clinical con­sequences Summary of cases diagnosed in the Blood Bank in the years 2005 to 2012 // Laeknabladid. 2016. Vol. 102, N 7-8. P. 326-331.

37. Dinesh D. Review of positive direct antiglobulin tests found on cord blood sampling // J. Paediatr. Child. Health. 2005. Vol. 41, N 9-10. P. 504-507.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)