Комплексная оценка факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на функциональное состояние головного мозга новорожденных с врожденными пороками развития внутренних органов

• Тебердиева Салима Омаровна
• Ушакова Любовь Витальевна
• Сафановская Анастасия Александровна
• Буров Артем Александрович
• Подуровская Юлия Леонидовна
• Дегтярев Дмитрий Николаевич

Резюме

Цель исследования: комплексная оценка факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на функциональное состояние головного мозга детей, которым проводилось оперативное вмешательство в периоде новорожденности.

Материал и методы. В исследование были включены 79 доношенных новорожденных с пороками раз­вития внутренних органов, рожденных в ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России. Пациенты были разделены на 2 группы: в группу исследо­вания вошли 40 новорожденных с признаками перинатального поражения головного мозга; группу кон­троля составили 39 новорожденных без признаков поражений центральной нервной системы (ЦНС). Всем пациентам было проведено оперативное вмешательство по поводу основного заболевания - врожденный порок развития (ВПР) в периоде новорожденности, под общей анестезией. После проведенного оператив­ного лечения 100% детей проводилось послеоперационное обезболивание 3 комбинациями препаратов: 1) 2 наркотических анальгетика и более, 2) один наркотический ± ненаркотический опиоидный анальгетик, 3) ненаркотический опиоидный анальгетик. Оценка состояния головного мозга проводилась на основании осмотра неврологом и нейросонографии. Для оценки эффективности обезболивания в течение всего пери­ода наблюдения использовались шкалы COMFORT и CRIES.

Результаты. Чаще всего нарушения функции ЦНС были ассоциированы с врожденной диафрагмальной грыжей (ВДГ) (22,5% в исследовательской группе против 0% в контрольной) и гастрошизисом (22,5% в исследовательской группе против 7,7% в контрольной). Также пациенты с ВДГ требовали ком­плексного послеоперационного обезболивания комбинацией из 2 наркотических анальгетиков и более. По результатам оценки боли по шкалам COMFORT и CRIES в обеих группах проводилось эффективное послеоперационное обезболивание. Достоверно выявлено, что в группе исследования дети дольше находились на искусственной вентиляции легких, а также им чаще проводились повторные оперативные вмешательства.

Выводы. У новорожденных, требующих раннего хирургического вмешательства по поводу ВПР, при­чиной нарушений функционального состояния ЦНС является не столько применение наркотических и ненаркотических анальгетиков, сколько влияние комплекса неблагоприятных факторов.

Ключевые слова:недоношенность, бронхолегочная дисплазия, хроническая неонатальная болезнь легких, легочное сосудистое заболевание, эхокардиография, скрининг, легочная гипертензия

Ежегодно большое количество детей требуют прове­дения манипуляций, сопровождающихся болью, или подвергаются хирургическому лечению в периоде новорожденности. Острая и хроническая боль оказывает неблагоприятное влияние на развитие центральной нерв­ной системы (ЦНС) у новорожденного [1-3]. Ввиду от­сутствия единого протокола целесообразно разработать и внедрить протокол по профилактике боли в каждом ме­дицинском учреждении неонатального профиля, который должен включать в себя эффективные способы оценки боли, а также эффективное фармакологическое и нефармакологи­ческое обезболивание новорожденных.

Вместе с тем отношение к использованию обезболиваю­щих препаратов в периоде новорожденности неоднозначно. Ряд авторов сообщают о наличии побочных эффектов, наи­более значимым из которых является нарушение функции ЦНС [4-7].

Ввиду серьезных возрастных ограничений выбор пре­паратов для послеоперационного обезболивания невелик, и опиоидные (наркотические и ненаркотические) анальге­тики занимают ведущее место в послеоперационном обезбо­ливании у новорожденных. Среди последних в неонатальной хирургической практике чаще применяются фентанил, тримеперидин, морфин, трамадол. Все вышеперечисленные препараты действуют на опиоидные рецепторы клеток: мю, дельта и каппа. Больше всего опиоидных рецепторов нахо­дится в клетках спинного и головного мозга, ответственных за проведение и восприятие боли (задние рога спинного мозга, серое вещество околопроводного пространства, ядра таламуса, а также гипоталамус и некоторые отделы лимбической системы). Формирование опиоидных рецепторов начинается с 3-й недели внутриутробного развития. Пери­ферическая болевая чувствительность выявляется у челове­ческого плода с 7-й недели гестации, а обусловленная опиатными рецепторами - с 20-й недели [8].

Аналгезирующий эффект опиоидных анальгетиков у человека обусловлен возбуждением опиоидных рецепто­ров клеток спинного и головного мозга. Нарушая передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому боле­вым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу, опиоидные анальгетики угнетают межнейронную передачу болевых импульсов в центральной части аффе­рентного пути. Таким образом, они повышают активность антиноцицептивной системы, увеличивают порог болевой чувствительности, изменяют эмоциональную окраску боли, а также оказывают седативное действие [9].

По данным литературы, первым опиоидным анальгети­ком, внедренным в хирургическую практику, был морфин [10]. При проведении рандомизированных исследований отдаленных последствий применения морфина в периоде новорожденности на развитие ЦНС в катамнезе у детей было показано отсутствие какого-либо отрицательного вли­яния на их моторное развитие, интеллектуальные способ­ности и поведение [6, 11, 12]. Вместе с тем в исследовании S.H. Simons и соавт. доказано, что дети, получавшие лечение морфином, имели меньшую окружность головы, худшую кра­тковременную память, а также больше проблем социального характера, чем дети, получавшие плацебо [7, 13].

Другой опиоидный анальгетик - тримеперидин -по химическому строению может рассматриваться как аналог фенил-N-метилпиперидиновой части молекулы морфина. В доступной литературе нам удалось найти единичные публикации об использовании тримеперидина в неонатальной практике, преимущественно в отделениях хирургии новорожденных [14, 15], но они не содержали информации о побочных эффектах.

Для обезболивания новорожденных в хирургической практике чаще используется фентанил. Это синтетический сильнодействующий (в 100 раз сильнее морфина) жирора­створимый опиоид, используется как для наркоза, так и с целью постоперационного обезболивания [2, 3]. При иссле­довании влияния фентанила на ЦНС новорожденных крыс при общем отрицательном влиянии на рост и большинство когнитивных функций показано положительное влияние на поведение и некоторые интеллектуальные способности детенышей крыс, что подтверждает сложное и многомерное действие фентанила на ЦНС новорожденного [16].

К ненаркотическим анальгетикам, регулярно использу­емым в неонатологической практике с целью послеопера­ционного обезболивания, относится трамадол. Это синте­тический анальгетик со смешанным механизмом действия, он воздействует на опиоидные рецепторы и ингибирует обратный захват нейронами норадреналина и серотонина, увеличивает синтез серотонина [17]. Побочное действие трамадола на новорожденных существенно менее выражено, чем наркотических анальгетиков [17-19]. Следует отметить, что опубликованные в литературе данные о наличии или отсутствии негативного влияния опиоидных наркотических и ненаркотических анальгетиков были получены без учета других факторов, неблагоприятно влияющих на ЦНС ново­рожденных.

Вместе с тем у новорожденных, требующих раннего хирур­гического вмешательства по поводу врожденного порока развития (ВПР), факторами, неблагоприятно влияющими на состояние ЦНС, являются: перенесенная асфиксия при рождении [20], длительная искусственная вентиляция [21], повторные оперативные вмешательства. Вышеперечислен­ные факторы необходимо учитывать при анализе небла­гоприятных последствий использования наркотических и ненаркотических анальгетиков на ЦНС ребенка.

Целью настоящего исследования явилась комплексная оценка факторов, оказывающих неблагоприятное воздей­ствие на функциональное состояние головного мозга детей, которым проводилось оперативное вмешательство в пери­оде новорожденности.

Материал и методы

Проведено обсервационное когортное исследование 79 доношенных детей, получавших лечение в условиях отде­ления хирургии новорожденных Научного центра акушер­ства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова в период с января 2014 г. по январь 2015 г. Все дети были рождены в срок [гестационный возраст (ГВ) 37,9±1,5 нед]. Среди них было 49 (62%) мальчиков и 30 (38%) девочек.

Критериями включения пациентов в исследование были: оперативное вмешательство в периоде новорожденности по поводу ВПР; использование для послеоперационного обез­боливания наркотических или ненаркотических опиоидных анальгетиков; ГВ более 36 нед.

Критерии исключения: отсутствие оперативного лече­ния, оперативное лечение, проведенное только под инга­ляционным наркозом, отсутствие послеоперационного обезболивания, ВПР головного мозга, недоношенные дети, летальный исход после оперативного вмешательства.

Из 79 новорожденных, включенных в исследование, 39 (49%) детей были рождены путем кесарева сечения: 35 операций выполнены в плановом порядке, 4 - экстренно, в связи с острой гипоксией плода. 17 (21,5%) родились в состоянии умеренной асфиксии (первая оценка по Апгар - от 4 до 6 баллов), 62 (78,5%) - имели нормаль­ную оценку по Апгар. Исходно пациенты были разделены на две группы: 1) дети с нарушениями функции ЦНС раз­личного генеза (1-я группа); 2) дети без признаков нару­шения функционального состояния ЦНС (2-я группа). В 1-ю группу были включены 40 детей, во 2-ю - 39. Рас­пределение пороков развития, потребовавших раннего хирургического вмешательства и периоперационного обе­зболивания, в исследовательских группах представлено в табл. 1.

Обследование и лечение пациентов обеих групп про­водились по стандартной схеме, принятой в отделениях хирургии новорожденных. Комплекс диагностических мето­дов включал: определение группы крови и резус-принад­лежности, клинический и биохимический анализы крови, гемостазиограмму, общий анализ мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки и брюшной полости, комплексное ультразвуковое исследование всех внутренних органов, компьютерную или магнитно-резонансную томо­графию (МРТ) области интереса.

До операции 74 (94%) детям с целью исключения струк­турной патологии проводили нейросонографию (НСГ) на ультразвуковом аппарате экспертного класса SIEMENS Acuson S2000 (Германия). После оперативного вмешатель­ства первое ультразвуковое исследование головного мозга всем детям проводили через 24-48 ч, далее - в динамике не реже 1 раза в неделю (до выписки из стационара).

В качестве дополнительного метода исследования ЦНС пяти новорожденным, включенным в 1-ю группу, прово­дилась МРТ головного мозга, четверым - мониторинг цере­бральной функции и электроэнцефалограмма.

Оперативное вмешательство во всех случаях проводи­лось под общей комбинированной анестезией. Обезболи­вание детей в послеоперационном периоде осуществлялось как наркотическими, так и ненаркотическими анальгетиками в различных комбинациях, в зависимости от порога болевой чувствительности ребенка. В связи со сложностью ВПР 15 из 79 детей потребовалось проведение повторных оперативных вмешательств и соответствующего обезболивания.

Из наркотических веществ использовались опиоидные наркотические анальгетики - фентанил, морфин и тримеперидин. Ненаркотическое обезболивание проводилось опиоидным ненаркотическим анальгетиком с действующим веществом трамадол.

Для оценки эффективности обезболивания в течение всего периода наблюдения использовали клинические шкалы COMFORT (табл. 2) и CRIES (табл. 3). Первую использовали в период проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), вторую - после перевода детей на самостоятельное дыхание.

Как видно из табл. 2, шкала COMFORT представляет собой систему оценки реакции ребенка на боль по девяти параме­трам: беспокойство, тревожность, дыхательные нарушения, плач, физическая подвижность, мышечный тонус, мимиче­ский тонус, среднее артериальное давление, частота сердеч­ных сокращений. Каждый показатель оценивается по шкале от 1 до 5. Суммарное значение может варьировать от 9 до 45. Значения от 17 до 26 свидетельствуют об адекватном обез­боливании и седации [22].

Название шкалы CRIES (см. табл. 3) состоит из заглав­ных букв 5 маркеров боли - Crying (плач), Requires O₂ for SaO₂ >95% (потребность дотации кислорода для достиже­ния уровня сатурации выше 95%), Increased vital signs -Blood Pressure and Heart Rate (повышенные жизненные показатели - артериальное давление и частота сердеч­ных сокращений), Expression (выражение боли на лице), Sleepless (отсутствие сна). Вышеперечисленные показа­тели оценивались по 10-балльной системе (0 - нет боли, 10 - максимальная боль) [23].

Оценка боли по соответствующим шкалам проводилась каждые 6 ч в течение всего постоперационного периода. Неврологический статус в раннем постоперационном периоде оценивался врачом анестезиологом-реанимато­логом совместно с неврологом на основании стандарти­зированного протокола неврологического осмотра ново­рожденных. Первый неврологический осмотр проводился на 5-7-е послеоперационные сутки - по окончании миорелаксантной и седативной терапии.

При оценке эффективности обезболивания по шкале COMFORT у детей на ИВЛ также оценивалась длительность потребности в проведении ИВЛ.

Последующая оценка неврологического статуса прово­дилась каждые 10 дней до выписки ребенка из стационара. К нарушениям функции ЦНС были отнесены синдромы: угнетения, повышенной нервно-рефлекторной возбудимо­сти, мышечной дистонии, двигательных нарушений, судо­рожный.

19% исследованных детей из обеих групп были прове­дены повторные оперативные вмешательства.

Статистический анализ полученных данных, исходя из нормального распределения оцениваемых показателей, про­водился с использованием t-критерия Стьюдента с использо­ванием пакета статистических программ Statistica 8.0.

Результаты и обсуждение

Учитывая, что в периоде новорожденности нарушение функции ЦНС может быть обусловлено рядом факторов перинатальной асфиксией, тяжелым состоянием ребенка в связи с большим объемом оперативного вмешательства, потребностью в проведении повторных оперативных вме­шательств из-за особенностей порока развития, длительной сердечно-легочной недостаточностью, а также побочными эффектами анальгетиков, нами предпринята попытка оце­нить роль каждого из вышеперечисленных факторов.

Чаще всего нарушения функции ЦНС были ассоции­рованы с врожденной диафрагмальной грыжей (22,5% в 1-й группе против 0% во 2-й) и гастрошизисом (22,5% про­тив 7,7% соответственно) (см. табл. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что в 1-й группе детей с поражением ЦНС было больше новорожденных с пороками развития, требу­ющими большого объема оперативного вмешательства, дли­тельного анестезиологического обеспечения, что приводит к более продолжительному периоду послеоперационного обезболивания.

Распределение детей с умеренной асфиксией (первая оценка по шкале Апгар - от 4 до 6 баллов) по группам выгля­дело следующим образом: 12 случаев из 40 (30%) среди детей 1-й группы и 5 из 39 (12,8%) детей 2-й группы.

Другой фактор, вероятно способствующий нарушению функции ЦНС, - необходимость проведения повторных опе­ративных вмешательств.

Повторные оперативные вмешательства были про­ведены у 13 (32,5%) из 40 пациентов в 1-й группе против 2 (5%) из 39 во 2-й группе. Причинами проведения повтор­ных оперативных вмешательств были: пластика передней брюшной стенки (7 случаев), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (2 случая), кишечная непроходимость (2 случая), пластика мочевого пузыря (2 случая), некротизирующий энтероколит (1 случай) и необходимость перевязки гемодинамически значимого открытого артериального протока (1 случай). Больший объем и бол ьшая частота повторных оперативных вмешательств явились причиной того, что сред­няя продолжительность обезболивания в 1-й группе соста­вила 8,6±3,8 сут, во 2-й группе - 7,4±2,1 сут (р<0,001).

Нарушение функции ЦНС после рождения может быть ассоциировано с тяжестью дыхательной недостаточ­ности и длительностью ИВЛ. Установлено, что средняя длительность ИВЛв 1-й группе составила 7,2±6,7 сут, во 2-й группе - 2,2±1,5 сут. Различия между двумя группами статистически достоверны (р<0,001). Боль­шая продолжительность дыхательной недостаточности, потребовавшей проведения ИВЛ, может быть одной из причин, способствующих нарушению функции ЦНС у детей 1-й группы.

При оценке боли у детей на ИВЛ по шкале COMFORT в обеих группах достоверной разницы в оценке отмечено не было (20,9±1,1 и 20,9±1,5 в 1-й и 2-й группах соответственно, р>0,05). Отсутствие достоверных различий между группами свидетельствует об адекватности обезболивания и позво­ляет сравнивать полученные результаты.

При переводе на самостоятельное дыхание средняя оценка по шкале CRIES в 1-й группе составила 3,2±0,4, во 2-й группе - 2,5±0,2 (р<0,001). Отмечается достоверное различие оценки боли между группами после перевода пациентов на самостоятельное дыхание, однако показа­тели в обеих группах не выходят за пределы нормативных значений.

Для оценки возможных побочных эффектов лекарствен­ных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания, нами проведен анализ комбинаций пре­паратов, используемых в отделениях хирургии новорож­денных.

В процессе лечения детей было использовано 9 различ­ных комбинаций анальгетиков, которые были объединены нами в 3 основные подгруппы: а) комбинации с использо­ванием 2 наркотических анальгетиков и более (А); б) один наркотический анальгетик и/или комбинация одного нар­котического анальгетика с ненаркотическим опиоидным анальгетиком (Б); в) монотерапия ненаркотическим опиоидным анальгетиком (В).

В 1-й группе послеоперационное обезболивание пре­паратами подгруппы А было использовано у 23 (57,5%) новорожденных, подгруппы Б - у 12 (30%), подгруппы В -у 5 (12,5%) новорожденных.

В 2-й группе препараты подгруппы А применялись у (20,5%) пациентов, подгруппы Б - у 16 (41%) детей, под­группы В - у 15 (38,5%) новорожденных.

Таким образом, больше половины детей с поражением ЦНС из 1-й группы получали послеоперационное обез­боливание комбинацией из 2 наркотических анальгетиков и более (подгруппа А), из чего можно сделать предполо­жение, что данная комбинация оказывает негативное вли­яние на функциональное состояние ЦНС. Однако, учитывая объем выборки и тот факт, что наше исследование не ста­вило перед собой задачи оценить влияние различных ком­бинаций обезболивающих препаратов на функциональное состояние ЦНС, это предположение требует дальнейшей проверки.

Учитывая, что проанализированные выше факторы могут приводить не только к функциональным, но и структурным повреждениям головного мозга, нами проанализированы результаты НСГ-исследования детей 1-й группы, уточнен­ные в 5 случаях данными МРТ. Наиболее частым структур­ным поражением головного мозга было внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) II степени - 10 (25%) из 40 детей. Кроме того, обнаружены по одному случаю ВЖК I степени, кровоизлияние под намет мозжечка и тромбоз поперечного синуса. Таким образом, суммарная доля структурных пора­жений ЦНС у детей 1-й группы составила 32,5%.

Изменение частоты функциональных нарушений ЦНС среди детей 1-й группы в послеоперационном периоде пред­ставлено на рисунке.

На фоне комплексной терапии, согласованной с детским неврологом, у 24 (60%) из 40 детей отмечалось улучшение состояния со стороны ЦНС в виде полного (5 пациентов) или частичного (19 пациентов) регрессирования неврологи­ческой симптоматики, у 16 (40%) из 40 детей выраженные неврологические нарушения сохранялись до момента выпи­ски из стационара.

Выводы

1. Нарушение функции ЦНС наиболее часто выявля­лось при таких ВПР, как врожденная диафрагмальная грыжа и гастрошизис, а также у детей, перенесших умеренную асфиксию, потребовавших повторного оперативного вмеша­тельства, длительного проведения ИВЛ (более 7 сут), после­операционного обезболивания комбинацией из 2 наркоти­ческих анальгетиков и более.

2. При оценке состояния ЦНС в динамике после опе­ративного вмешательства было выявлено, что чаще всего у детей с развившимся нарушением функции ЦНС отмеча­лись такие транзиторные изменения, как синдром угнете­ния и синдром мышечной дистонии; очаговой патологии не выявлено. К моменту выписки у 60% пациентов отмечался полный или частичный регресс неврологических нарушений.

3. У детей с ВПР, требующими проведения раннего хирургического вмешательства, причиной нарушений функ­ционального состояния ЦНС является не столько применение наркотических и ненаркотических анальгетиков, сколько влияние комплекса неблагоприятных факторов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Batton D.G., Barrington K.J., WaLLman C. Prevention and manage­ment of pain in the neonate: an update // Pediatrics. 2006. VoL. 118, N 5. P. 2231-2241.

2. Яковлева А.А. Становление опиоидной системы у плода // Журн. акуш. и жен. бол. 2016. Т. 65, № 2. С. 64-69.

3. Харкевич Д.А. Фармакология. 10-е изд., испр., перераб. и доп. М., 2010. С. 235-262.

4. TibboeL D., Anand K.J., van den Anker J.N. The pharmacoLogicaL treatment of neonataL pain // Semin. FetaL NeonataL Med. 2005. VoL. 10, N 2. P. 195-205.

5. Anand K.J.S., HaLL R.W. PharmacoLogicaL therapy for anaLgesia and sedation in the newborn // Arch. Dis. ChiLd. FetaL NeonataL Ed. 2006. VoL. 91, N 6. P. F448-F453.

6. Ferguson S.A., Ward W.L., PauLe M.G. A piLot study of preemptive morphine anaLgesia in preterm neonates: effects on head circumference, sociaL behavior, and response Latencies in earLy chiLdhood // NeurotoxicoL. TeratoL. 2012. VoL. 34, N 1. P. 47-55.

7. De Graaf J., van Lingen R.A., Simons S.H., Anand K.J. et aL. Long-term effects of routine morphine infusion in mechanicaLLy ven­tiLated neonates on chiLdren's functioning: five-year foLLow-up of a randomized controLLed triaL // Pain. 2011. VoL. 152, N 6. P. 1391-1397.

8. Марочков А.В., Лицкевич Г.Н. Опыт интенсивной терапии и ане­стезиологического обеспечения у новорожденных с врожденной диафрагмальной грыжей // Анест. и реаниматол. 2008. № 1. С. 17-18.

9. Radhakrishnan R., Merhar S., Meinzen-Derr J., Haberman B. et aL. CorreLation of MRI brain injury findings with neonataL cLinicaL factors in infants with congenitaL diaphragmatic hernia // AJNR Am. J. Neuro-radioL. 2016. VoL. 37, N 9. P. 1745-1751. doi: 10.3174/ajnr.A4787AJNR 2016

10. Сенов П. Л. Алкалоиды опия // Фармацевтическая химия. 7-е изд. М. : Медицина, 1971. С. 447-543 с.

11. Bouwmeester N., Anderson B., TibboeL D., HoLford N. DeveLopmentaL pharmacokinetics of morphine and its metaboLites in neonates, infants and young chiLdren // Br. J. Anaesth. 2004. VoL. 92, N 2. P. 208-217.

12. Van Dijk M., Bouwmeester N., Duivenvoorden H. et aL. Efficacy of continuous versus intermittent morphine administration after major surgery in 0-3-year-oLd infants; a doubLe-bLind randomized controLLed triaL // Pain. 2002. VoL. 98, N 3. P. 305-313.

13. Simons S.H., van Dijk M., van Lingen R.A., Roofthooft D. et aL. Routine morphine infusion in preterm newborns who received ventiLatory support: a randomized controLLed triaL // JAMA. 2003. VoL. 290, N 18. . 2419-2427.

14. Михельсон В.А., Жиркова Ю.В., Идам-Сюрюн Д.И., Сепбаева А.Д., Никифоров Д.В. Профилактика и лечение болевого синдрома у но­ворожденных детей // Общ. реаниматол. 2007. Т. III, № 5-6. С. 148-152.

15. Жиркова Ю.В., Буров А.А., Зилберт Е.В., Кучеров Ю.И. и др. Послеоперационное обезболивание у новорожденных // Рос. вестн. дет. хир., анестезиол. и реаниматол. 2011. № 2. С. 60-64.

16. Catre D., Lopes M.F., Cabrita A.S. Lasting deveLopmentaL effects of neonataL fentanyL exposure in preweanLing rats // AnesthesioL. Res. Pract. 2012. ArticLe ID 180124. 10 p.

17. Grond S., SabLotzki A. CLinicaL pharmacoLogy of tramadoL // CLin. Pharmacokinet. 2004. VoL. 43, N 13. P. 879-923.

18. ALLegaert K., Van den Anker J.N., VerbesseLt R., de Hoon J. et aL. O-demethyLation of tramadoL in the first months of Life // Eur. J. CLin. Phar­macol 2005. VoL. 61, N 11. P. 837-842.

19. OzaLevLi M., UnLugenc H., Tuncer U., Gunes Y. et aL. Comparison of morphine and tramadoL by patient-controLLed anaLgesia for postopera­tive anaLgesia after tonsiLLectomy in chiLdren // Paediatr. Anaesth. 2005. VoL. 15, N 11. P. 979-984.

20. Graham E.M., Ruis K.A., Hartman A.L., Northington F.J. et aL. A systematic review of the roLe of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonataL encephaLopathy // Am. J. Obstet. GynecoL. 2008. VoL. 199. P. 587-595.

21. Schushan-Eisen I., Maayan-Metzger A., Mazkereth R., Leibovitch L. et aL. Risk factors for brain damage among preterm twins // J. Matern. FetaL NeonataL Med. 2017. P. 1-5. doi: 10.1080/14767058.2017.1288210. [Epub ahead of print].

22. Bai J., Jiang N. Where are we: a systematic evaLuation of the psy­chometric properties of pain assessment scaLes for use in Chinese // Pain Manag. Nurs. 2015. VoL. 16, N 4. P. 617-631.

23. Franck L.S., Ridout D., Howard R., Peters J. et aL. A comparison of pain measures in newborn infants after cardiac surgery // Pain. 2011. VoL. 152, N 8. P. 1758-1765.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)