Пульмонология новорожденных: проблемы и решения
РезюмеВ обзоре представлены дискуссионные вопросы, проблемы и достижения в области неонатальной пульмонологии, а также вклад отечественных исследователей в данный раздел неонатологии. Оценены перспективы внедрения полученных результатов и их научно-практическая значимость. Детально обсуждаются наиболее часто встречающиеся заболевания легких новорожденных: респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия и пневмония. Освещается актуальная проблема осложнений и дифференциальной диагностики бронхолегочной дисплазии с другими хроническими и интерстициальными заболеваниями легких новорожденных, протекающими под ее маской.
Ключевые слова:респираторные заболевания, респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, пневмония, новорожденные, неонатология, пульмонология
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 39-54.
Сокращения
БА - бронхиальная астма
БЛД - бронхолегочная дисплазия
БОС - бронхообструктивный синдром
ВП - врожденная пневмония
ВПС - врожденные пороки сердца
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды
ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких
ИНДП - инфекции нижних дыхательных путей
ЛГ - легочная гипертензия
ЛС - легочное сердце
ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии
ПКВ - постконцептуальный возраст
ПЦД - первичная цилиарная дискинезия
РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины
РДС - респираторный дистресс-синдром
РКИ - рандомизированные контролируемые исследования
РСВ - респираторно-синцитиальный вирус
СДЛА - систолическое давление в легочной артерии
СРАР - постоянное положительное давление в дыхательных путях
ХЗЛ - хроническое заболевание легких
ЭНМТ - экстремально низкая масса тела
ЭхоКГ - эхокардиография
Значительное место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных занимают респираторные нарушения, во многом определяя показатель младенческой смертности. В большой степени структура заболеваний легких у новорожденных зависит от гестационного возраста и массы тела при рождении. Заболеваемость новорожденных респираторными нарушениями в перинатальном периоде, родившихся с массой тела 1000 г и более, в 2014 г. в Российской Федерации составляла 42,7 на 1000 родившихся живыми. У доношенных новорожденных данный показатель составил 18,5, а у недоношенных - 431,4 с преобладанием (309,8) респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных [1]. При анализе причин смерти 2 031 474 детей в 187 странах мира в период с 1980 по 2010 г., проведенном R. lozano и соавт. (2012), оказалось, что в структуре причин смерти новорожденных лидировали осложнения преждевременных родов, включающие РДС новорожденных и бронхолегочную дисплазию (БЛД), составив 28,6%. На инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) пришлось 6,8% [2].
Респираторный дистресс-синдром РДС новорожденных имеет ряд синонимов: синдром дыхательных расстройств новорожденных, РДС I типа, болезнь гиалиновых мембран. В нашей стране для обозначения данного заболевания иногда еще используется термин "пневмопатия", в течении которой выделяются стадии рассеянных ателектазов, отечно-геморрагического синдрома и болезни гиалиновых мембран [3]. Хотя данные стадии отчетливо коррелируют с патоморфологическими изменениями и патогенетическими механизмами РДС новорожденных, для обозначения заболевания использовать их наименования, как и синонимы, не следует. Гиалиновые мембраны при современном течении РДС новорожденных, модифицируемом введением препаратов экзогенного сурфактанта, выявляются редко и вообще не являются патогномоничным признаком заболевания, поскольку могут выявляться на аутопсии у новорожденных, погибших от пневмонии, вызванной Streptococcus agalactiae (группы В) [4], а также у детей более старшего возраста и у взрослых, скончавшихся от острого РДС ("РДС взрослых"), развивающегося как осложнение тяжелой пневмонии или сепсиса. Если при РДС недоношенных новорожденных отмечается первичный интраальвеолярный дефицит сурфактанта вследствие незрелости легких, то в основе острого РДС, встречающегосяу доношенных и поздних недоношенных, родившихся на 34-36-й неделе гестации, лежит вторичный дефицит сурфактанта, его инактивация ингибиторами (белками плазмы, воспалительными медиаторами и продуктами распада клеток) [5]. Кроме того, поздние недоношенные дети не претерпевают нормальных изменений гормонального статуса, свойственного доношенным, что способствует задержке резорбции фетальной легочной жидкости, сближая патогенез респираторных расстройств у них с патогенезом транзиторного тахипноэ новорожденных, которое чаще развивается после кесарева сечения.
В последние годы внимание клиницистов было сосредоточено главным образом на глубоконедоношенных детях, в выхаживании которых достигнуты большие успехи. Одновременно с этим во всем мире прогрессивно увеличивается частота преждевременных родов, в основном за счет родов на поздних сроках беременности, которые составляют более 70% всех преждевременных родов и около 9% всех живорожденных [6]. Младенцы, рожденные на сроке гестации 34-36 нед, обычно рассматриваются как достаточно зрелые, имеющие низкий риск заболеваемости и смертности. Однако эпидемиологическими исследованиями, проведенными в последние годы, установлено, что у поздних недоношенных в неонатальном периоде достаточно высокий риск респираторных осложнений и смертности, которая в 3-4 раза выше, чем у доношенных, в 30% случаев развивается РДС, требующий респираторной поддержки и чаще, чем у глубоконедоношенных новорожденных, осложняющийся персистирующей легочной гипертензией и синдромом утечки воздуха [7].
Острый РДС у доношенных развивается после тяжелого перинатального повреждения легких вследствие асфиксии, сепсиса, шока, легочного кровотечения или токсических влияний, и так же как и РДС недоношенных, хотя и в редких случаях, может заканчиваться развитием БЛД.
В 2013 г. были опубликованы обновленные рекомендации Европейской коллегии экспертов-неонатологов по РДС новорожденных. В документе последовательно освещены вопросы пренатальной помощи, стабилизации состояния новорожденных в родильном зале, терапии сурфактантом, дополнительного введения кислорода после стабилизации состояния, искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в том числе неинвазивной. Рассмотрены показания для терапии кофеином, допустимая гиперкапния и постнатальное назначение стероидов, профилактика сепсиса и поддерживающая терапия [8, 9].
Заместительная терапия сурфактантом оказывается решающей в терапии РДС новорожденных. Применение экзогенного сурфактанта относится к патогенетически оправданным методам лечения, способным повысить эффективность вентиляционных стратегий, а также уровень выживаемости недоношенных новорожденных. Большинство аспектов применения сурфактанта были изучены в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), многие из которых проанализированы в систематических обзорах. Сурфактанты произвели революцию в респираторной поддержке в течение последних двух десятилетий, они снижали риск развития пневмоторакса и неонатальную смертность как при профилактическом применении, так и при проведении экстренной терапии у новорожденных с РДС или риском его развития [8].
Было проведено немало РКИ для определения лучшего сурфактанта, оптимального времени первого и повторного введения препарата, однако вопрос о выборе лучшего препарата, оптимальной дозы и времени введения у детей с разным гестационным возрастом остается открытым. Кроме того, очень раннее применение постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР) привело к изменению показаний к профилактическому введению сурфактанта. Сурфактанты, доступные в настоящий момент на фармацевтическом рынке России и Европы, перечислены в табл. 1.
&hide_Cookie=yes)
Как было указано выше, мнения по поводу сравнительной эффективности натуральных сурфактантов разнятся. Так, в Европейском консенсусе говорится о том, что для терапии РДС порактант альфа в дозе 200 мг/кг лучше, чем порактант в дозе 100 мг/кг или берактант, так как при использовании порактанта быстрее улучшаются параметры оксигенации [8]. В то же время в рекомендациях Американской академии педиатрии указывается, что в настоящее время не столь очевидно наличие существенных различий в клинической эффективности между натуральными сурфактантами [10]. Данные сравнительных клинических исследований подтверждают, что клинические исходы при применении любых препаратов натуральных сурфактантов одинаковы [11-13].
Бронхолегочная дисплазия и ее осложнения
Осложнением РДС новорожденных и респираторной терапии, которая проводится в связи с ним, является БЛД. По мере снижения смертности новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) БЛД оказывает все большее влияние на прогноз жизни и здоровья таких детей. БЛД занимает особое место среди респираторных заболеваний у детей, поражая особый контингент пациентов (преимущественно глубоконедоношенных детей) в ходе лечения с незавершенным процессом развития легких, являясь одновременно проявлением альтерированного онтогенеза и хроническим заболеванием легких (ХЗЛ) [14].
Впервые в отечественную классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей БЛД была включена по инициативе проф. А.В. Богдановой в 1995 г. [15], через 30 лет после первого описания болезни в США W. Northway [16]. При пересмотре данной классификации на 18-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в Екатеринбурге в 2008 г. определение БЛД было уточнено и предложена классификация заболевания [17]. В последние годы с целью совершенствования медицинской помощи детям с БЛД на разных этапах были разработаны научно-практическая программа "Бронхолегочная дисплазия" Российского респираторного общества, Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), Федерации педиатров стран СНГ, Педиатрического респираторного общества (2012), проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дисплазии Ассоциации неонатологов, РАСПМ, Союза педиатров России (2014), федеральные клинические рекомендации "Ведение детей с бронхолегочной дисплазией" Союза педиатров России и РАСПМ (2014) [18-20].
Вместе с тем остается ряд научно-практических проблем диагностики, терапии и профилактики БЛД, которые требуют обсуждения. Первая проблема - диагностические критерии и классификация заболевания. Несмотря на сравнительно короткую историю с момента описания БЛД, определение и диагностические, классификационные критерии заболевания по мере накопления новых данных, изменения контингента больных и патоморфоза заболевания менялись и продолжают меняться. Согласно диагностическим критериям, предложенным W. Northway и соавт. (1967) [16], E. Bankalary и соавт. (1979) [21], Бюро здоровья матери и ребенка США (1989) [22], обязательным для диагностики БЛД является кислородозависимость в возрасте 28 сут жизни. A.T. Shennan и соавт. (1988) провели исследование большой группы здоровых новорожденных, которые, согласно критериям E. Bankalary (1979), могли бы быть отнесены к категории страдающих БЛД, и предположили, что потребность в дополнительном кислороде в 36 нед постконцептуального возраста (ПКВ) может быть более точным предиктором развития БЛД у детей с массой тела при рождении <1500 г и гестационным возрастом <32 нед, чем кислородозависимость в 28 сут жизни [23]. С этого времени различными центрами используются оба определения БЛД (состояние кислородозависимости в 28 сут жизни или в 36 нед ПКВ). На преодоление данного противоречия был направлен консенсус, принятый в 2001 г. согласительной конференцией Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD), Национального института легких, крови и сердца (NHlBI) и Офиса редких болезней (ORD) США, в котором при сохранении в качестве критерия диагноза БЛД кислородозависимости в возрасте 28 сут жизни была предпринята попытка классифицировать БЛД по тяжести в зависимости от состояния кислородозависимости в 36 нед ПКВ для детей с гестационным возрастом менее 32 нед и в возрасте 56 дней жизни для детей с гестационным возрастом более 32 нед гестации или при выписке, если выписка наступит раньше достижения ребенком указанного возраста, что нашло отражение и в отечественной классификации БЛД [24]. Как показали крупномасштабные катамнестические исследования, использование двойного критерия (кислородозависимость в 28 сут и в 36 нед ПКВ) для диагностики и определения тяжести БЛД позволяет прогнозировать неблагоприятные легочные и неврологические исходы БЛД, включая задержку психомоторного развития [25, 26].
Позднее M.C. Walsh и соавт. предложили физиологическое определение БЛД, уточняющее показатель сатурации кислородом крови (SatO2), для поддержания которого ребенку в указанные сроки оценки (36 нед ПКВ/56 дней жизни или при выписке) может требоваться дополнительный кислород. Таким показателем была определена SatO2 >90%, ставшаяся основанием для уточнения предложенной классификации, а ее транскутанное определение - тестом, подтверждающим кислородозависимость. Согласно "физиологическому определению", новорожденные, нуждающиеся в дыхательной поддержке с положительным давлением или в дотации О2 >30% в 36 нед ПКВ для поддержания значений SatO2 90-96%, страдают БЛД. У детей, зависимых от кислорода с FiO2 <30% или имеющих SatO2 >96%, при дотации дополнительного О2 >30% проводится постепенное уменьшение содержания (%) О2 вплоть до дыхания комнатным воздухом под контролем SatO2. Если при дыхании комнатным воздухом в течение по крайней мере 30 мин значения SatO2 превышают 89%, диагноз БЛД не ставится [27, 28].
Новые критерии диагноза БЛД и "физиологического теста" привели к беспорядку в диагностике БЛД в клинической практике, поскольку продолжали использоваться как старые, так и новые определения. Например, в 2014 г. систематический обзор клинических исследований, посвященных БЛД, выявил частую путаницу в используемых определениях БЛД: из 47 РКИ, датируемых 1992-2013 гг., 45% все еще применяли критерий кислородозависимости в 28 сут жизни, 71% -потребность в дополнительном кислороде в 36 нед ПКВ (из них 55% только в этом возрасте, а 16% и в 28 сут жизни, и в 36 нед ПКВ) и лишь 6% прибегали к "физиологическому определению" [29].
Использование данного определения БЛД позволяет снизить частоту диагностики заболевания. Проведение "физиологического теста" в настоящее время рекомендовано для подтверждения необходимости в кислородной поддержке, так как способно улучшить чувствительность и точность диагностических критериев БЛД [30]. Кроме того, проведение "физиологического теста" позволяет объективизировать основания для выписки из стационара, возможность которой должна рассматриваться при показателях SatO2 >92%. Очень важно титровать проведение кислородотерапии с целью минимизации как гипероксии (на этапе формирования болезни), так и гипоксии (в последующем). Кислородотерапия должна проводиться так долго, сколь долго ребенок не может поддерживать нормальный уровень SatO2.
Таким образом, изменения клинической манифестации БЛД в настоящее время привели к тому, что некоторые критерии БЛД предлагается расценивать как устаревшие. В консенсусе по БЛД NICHD/NHlBI/ORD США 2001 г. указано, что рентгенологические данные при установлении диагноза и степени тяжести заболевания не играют никакой роли, так как они могут интерпретироваться противоречиво и в рутинной практике не всегда доступны на определенном этапе жизни ребенка [24]. Устаревшим предлагают считать и такой основной критерий заболевания, как необходимость в кислородной поддержке на 28-й день жизни. Справедливо указывается, что его использование в качестве критерия имеет множество ограничений. Валидизация этого определения представляется невозможной по следующим причинам:
1) необходимость в кислородной поддержке в 28 дней целиком отдана на усмотрение врача и не поддерживается никакими количественными физиологическими показателями;
2) единые стандарты назначения кислорода отсутствуют, показания к кислородотерапии варьируют от центра к центру, что сказывается на числе случаев БЛД;
3) чувствительность этого определения снижается с уменьшением гестационного возраста [31].
По мнению E. Bancalari, N. Claure (2006), использование кислорода в определенные временные точки не всегда отражает хроническое легочное повреждение, и применение этого показателя как единственного диагностического критерия следует избегать. Длительная кислородная поддержка должна демонстрировать именно наличие хронического повреждения легочной ткани. Диагностический критерий, основанный на потребности в кислороде в 36 нед ПКВ, поэтому приобретает широкое одобрение, хотя это менее точный критерий для более зрелых младенцев. Чем больше гестационный возраст, тем меньше длительность оксигенотерапии, необходимой для соответствия критериям БЛД [32]. ПКВ 36 нед достаточно благоприятный возраст для тестирования на БЛД, так как большинство глубоконедоношенных детей в это время все еще находятся на стационарном лечении. В этом возрасте легкие находятся в ранней альвеолярной фазе развития и кислородозависимость может свидетельствовать как о нарушении вентиляции и перфузии вследствие нарушения альвеоляризации и развития сосудов легких, так и о хроническом заболевании легких или об их сочетании. Нельзя забывать, что необходимость в дополнительном кислороде в этом возрасте может быть связана не только с повреждением легкого, но и с нарушением центральной регуляции дыхания (апноэ), бронхиальной обструкцией, гиперреактивностью дыхательных путей или легочной гипертензией [14, 23]. И напротив, необходимость в кислородной поддержке в возрасте 1 мес у недоношенных, рожденных в 24-25 нед гестации, часто отражает не "легочное повреждение", а незрелость легкого. Действительно, если диагностировать БЛД на основании кислородозависимости в возрасте 28 сут, то практически у всех детей с ЭНМТ при рождении будет наблюдаться БЛД, поскольку трудно представить младенца массой тела <1000 г, не требующего респираторной поддержки и/или дополнительной дотации кислорода в этом возрасте.
Использование кислородозависимости в возрасте 28 сут жизни в качестве критерия БЛД в нашей стране может быть причиной парадоксальной гипердиагностики заболевания и требует скорейшего пересмотра. В настоящее время оснащение отделений патологии новорожденных и недоношенных детей мониторами для проведения пролонгированной пульсоксиметрии служит основанием для широкого внедрения "физиологического определения" БЛД.
Согласно современной отечественной классификации, БЛД подразделяется по форме (классическая и новая БЛД недоношенных, БЛД доношенных), тяжести (легкая, средне-тяжелая, тяжелая) и периоду болезни (обострение, ремиссия), отдельно выделяются осложнения. Формы заболевания, являющиеся по сути его отдельными фенотипами, выделяются в нашей классификации вслед за классификацией БЛД Американского торакального общества (ATS) 2003 г. [33] Однако в практической деятельности точно разделить данные формы затруднительно. Кроме того, как показали результаты морфологических исследований, в разных отделах легких у одного и того же ребенка могут определяться морфологические признаки как классической, так и новой формы заболевания [34]. Рентгенологические признаки очень субъективны и не всегда могут быть критериями диагностики, особенно новой БЛД. Неправомочно диагностировать новую форму БЛД на основании только факта применения заместительной терапии препаратами сурфактанта. В современных условиях синонимом новой БЛД является скорее "легкая БЛД", а не постсурфактантная. Необходимо также учитывать возможность трансформации в ходе развития заболевания новой формы в классическую, например, на фоне пневмонии и других заболеваний, требующих ужесточения параметров и пролонгации ИВЛ. Таким образом, оценивая накопленный опыт использования классификации БЛД в нашей стране, следует заключить, что в настоящее время при формулировке диагноза выделять формы заболевания нецелесообразно. Также спорным представляется в существующей отечественной классификации БЛД выделение 3 групп критериев тяжести (анамнестические, клинические, рентгенографические), несмотря на их доказанную сопоставимость у детей первого года жизни [14]. Очевидно, при определении тяжести наибольшее значение имеют анамнестические критерии. Вызывает закономерный вопрос существование легкой (клинически) БЛД. Складывается впечатление, что пациенты с легкой БЛД не нуждаются в лечении, а сама БЛД легкой степени тяжести не имеет клинического значения, отражая закономерный, естественный процесс роста и развития легких недоношенного ребенка, в который не следует вмешиваться и тем более лечить. Требует уточнения понятие "обострение БЛД" и определение его диагностических критериев.
Второй, терапевтической, проблемой БЛД является широкое и длительное назначение данным пациентам ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). До настоящего времени нет данных о том, что использование ИГКС у детей с формирующейся или сформированной БЛД снижает частоту развития заболевания и улучшает исходы, хотя оно может ускорять экстубацию у некоторых пациентов [35-38]. Вместе с тем некоторые исследователи полагают, что противовоспалительные препараты, регулярно назначаемые пациентам с симптоматической БЛД, уменьшают ее признаки, потребность в терапии бронхолитиками, улучшают функцию легкого [33, 39]. Нами получены доказательства, что длительное назначение будесонида (пульмикорта) в качестве противовоспалительной контролирующей (базисной) терапии детям с БЛД ликвидирует тахипноэ и одышку в покое, уменьшает частоту обострений БЛД и госпитализаций в связи с ними, сокращает выраженность симптомов дыхательной недостаточности, модифицирует течение заболевания в сторону снижения степени тяжести [40]. Одним из возможных объяснений положительного влияния ИГКС на снижение числа инфекционно-индуцированных обострений БЛД оказывается эффект стероидов на молекулы адгезии, в частности усиление down-регуляции растворимой молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 - рецептора, ответственного за взаимодействие "риновирус-эпителиальная клетка" [41]. Кроме того, как показало исследование И.В. Давыдовой (2010), данная терапия снижает уровень ферментов протеолиза, активных в первом полугодии жизни у детей с БЛД [42].
ИГКС находят широкое применение у детей первых лет жизни с БЛД, после неонатального периода, что обусловлено воспалительной природой заболевания. В приоритетных отечественных исследованиях доказана персистенция воспаления респираторного тракта у детей с БЛД после неонатального периода, в грудном и раннем возрасте и старше, что может поддерживать повреждение легких, нарушать их развитие, обусловливая тяжесть течения и неблагоприятные исходы болезни. Цитоморфологические исследования бронхоальвеолярных смывов пациентов с БЛД продемонстрировали, что в течение 2-7 лет у больных сохраняются признаки хронического нейтрофильно-лимфоцитарного воспаления слизистой оболочки бронхов и повреждения мерцательного эпителия [43]. О хроническом воспалении низкой интенсивности с активацией клеточного звена иммунитета у детей с БЛД первых лет жизни свидетельствуют высокие концентрации в сыворотке крови интерлейкинов ИЛ-1β и ИЛ-12, компенсаторно-приспособительные изменения активности ферментов системы антиоксидантной защиты (супероксид-дисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза) с отсутствием интенсификации свободнорадикальных процессов [44].
Наиболее сложным представляется вопрос о длительности назначения ИГКС, которая на практике варьирует от нескольких дней до нескольких лет. Так, по данным S. Mesconen (2003), в 1990-е гг. в Финляндии 94% детей с БЛД получали ИГКС в возрасте до 1 года и 63% до 2 лет [45]. Частота назначения ИГКС детям первого года жизни в Белоруссии составила 22% [44]. По нашим данным, в 2000-2010 гг. в Москве на амбулаторном этапе ведения ИГКС получали 40,4% детей с тяжелой и среднетяжелой БЛД курсом от 5 мес до 3 лет (в среднем 11,25±3,17 мес).
Вместе с тем настораживают данные о торможении альвеоляризации при использовании будесонида у детей грудного возраста, что может быть особенно опасно у недоношенных. Необходимы дальнейшие исследования по оценке соотношения эффективность/безопасность ингаляционного применения стероидов для профилактики и лечения БЛД у недоношенных детей. Будесонид (пульмикорт) относится к препаратам "off-label" у новорожденных, в инструкции нет такого показания к применению, как БЛД, он разрешен у детей в возрасте старше 6 мес. Его назначение младенцам с БЛД возможно решением консилиума с обязательным получением информированного согласия родителей. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению детей с БЛД 2014 г., вопрос о назначении будесонида может рассматриваться в следующих клинических ситуациях: 1) только у детей с тяжелой БЛД, т.е. находящихся/находившихся на ИВЛ в 36 нед ПКВ или в 56 дней жизни (в зависимости от гестационного возраста при рождении); 2) только при классической форме БЛД; 3) только при наличии респираторных симптомов (одышка, хрипы); 4) при осложнении БЛД легочной гипертензией (ЛГ) и/или легочным сердцем (ЛС); 5) при отсутствии иммунопрофилактики инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ); 6) при развитии у ребенка с БЛД бронхиальной астмы (БА), облитерирующего бронхиолита. Ингаляционные стероиды нельзя назначать детям с легкой БЛД, ее новой формой, при отсутствии симптомов поражения респираторного тракта, в том числе во время острого респираторного заболевания (ОРЗ) [20]. Таким образом, показания для использования ИГКС в качестве контролирующей (базисной) терапии БЛД, по сравнению с предыдущими рекомендациями [18], сужены. Очевидно, требуется дальнейшее сужение показаний для использования ИГКС у детей с БЛД, не имеющих одновременно БА, что бывает нечасто. По нашему мнению, необходимо ограничить группу детей, у которых могут использоваться ИГКС, кислородозависимыми пациентами, находящимися на стационарном лечении, возможно только находящимися на ИВЛ. Данная терапия должна быть прекращена до выписки из стационара, следует избегать последующего бесконтрольного в отношении продолжительности и безопасности назначения ИГКС.
Одна из причин изменения наших подходов к назначению ИГКС в качестве средств профилактики обострений БЛД кроется в появлении паливизумаба - препарата моноклональных антител к F-протеину РСВ, самого частого этиологического фактора тяжелых бронхиолитов у недоношенных детей, детей с БЛД и гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (ВПС). Как показали наши наблюдения, РСВ-бронхиолит у недоношенных детей с БЛД или без нее в настоящее время протекает тяжело за счет развития дыхательной недостаточности, требуя лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в половине случаев, проведения кислородотерапии (80%) и ИВЛ (25%) [46]. Данные показатели сопоставимы или даже превышают аналогичные, полученные в зарубежных исследованиях, выполненных с 1992 по 2002 г., о течении РСВ-бронхиолита у детей данных групп риска тяжелого течения инфекции [47-49]. Отличием от этих исследований стал факт отсутствия летальных исходов среди наблюдавшихся нами 40 недоношенных детей, перенесших РСВ-бронхиолит. Вместе с тем регоспитализация в ОРИТ, повторные ИВЛ или назначение кислородотерапии всегда серьезны как для данных пациентов, так и для их врачей и родителей. Особую опасность представляют нозокомиальные вспышки РСВ-инфекции у недоношенных детей, из наблюдавшихся нами пациентов такой вариант инфекции имел место почти в половине (18) случаев [46, 50].
Паливизумаб - высокоэффективное и безопасное средство пассивной иммунопрофилактики РСВ-инфекции у детей групп риска. С момента регистрации препарата в нашей стране в 2010 г. более 7000 детей групп риска получили данный препарат. Уже первое исследование по итогам введения паливизумаба в эпидемический сезон 2011/2012 г. в Москве продемонстрировало снижение частоты ИНДП у детей всех групп риска (недоношенные дети, дети с БЛД и ВПС) в 4,57 раза, госпитализаций в связи с ИНДП - в 4,52 раза после иммунизации паливизумабом. При этом максимальная эффективность иммунизации была установлена у детей с БЛД, у которых данные показатели снижались соответственно в 4,39 и 6,8 раза. Частота ИНДП у недоношенных детей без БЛД снизилась в 3,64 раза, частота госпитализаций в связи с ИНДП - в 2,1 раза [51]. Проблемами иммунопрофилактики РСВ-инфекции у детей групп риска с помощью препарата паливизумаб, которые были выявлены по итогам 4 сезонов, являются недостаточная осведомленность родителей пациентов и медицинских работников в отношении опасности РСВ-инфекции, ее эпидемиологии и возможности эффективной профилактики. Также требуют своего решения вопросы единого регистра детей - кандидатов для иммунопрофилактики, оценка ее эффективности в ходе реализации программ, трудности маршрутизации пациентов [52].
Еще одним грозным осложнением БЛД как основной причины смерти больных, описанных W. Northway и соавт. (1967) [16], считается ЛГ, иногда сопровождающаяся развитием ЛС. По результатам собственных исследований, при проведении эхокардиографии (ЭхоКГ) 100 младенцам с БЛД частота ЛГ составила 23%, при этом у 11% данных детей показатель систолического давления в легочной артерии (СДЛА) составил 36-50 мм рт.ст. и у 12% детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. У 9 детей с тяжелой БЛД диагностировано ЛС, при этом у всех этих детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. [53]. Аналогичная частота ЛГ (23%) у детей с БЛД была установлена нашими датскими коллегами [54]. Для подтверждения наличия ЛГ у пациентов с формирующейся/сформированной БЛД рекомендуется раннее выполнение ЭхоКГ недоношенным детям с тяжелым РДС, которым необходимы длительная ИВЛ, а также дополнительная кислородная терапия, в особенности с FiO2 >0,3. В большой степени это касается тех новорожденных, у матерей которых во время беременности развились маловодие и задержка внутриутробного развития плода, являющаяся фактором риска развития тяжелой ЛГ и неблагоприятного исхода [55]. Другой способ скрининга ЛГ -проведение ЭхоКГ каждому пациенту со среднетяжелой/тяжелой БЛД в 36 нед ПКВ, т.е. нуждающемуся в этом возрасте в кислородотерапии [56].
Согласно рекомендациям Европейской сети педиатрических легочных сосудистых заболеваний 2016 г., показаниями для ЭхоКГ как метода скрининга ЛГ у больных с формирующейся или сформированной БЛД являются: 1) подозрение на ЛГ (увеличение потребности в кислороде у детей, нуждающихся в ИВЛ или кислородотерапии, гипоксемия, право-желудочковая сердечная недостаточность) - с частотой 1-2 раза в месяц; 2) острая ЛГ - 2 раза в неделю; 3) дети групп риска по развитию ЛГ, включающие детей с массой тела при рождении <1500 г, задержкой роста и прибавок массы тела, несмотря на адекватную калорийность питания, находящиеся на ИВЛ/CPAP в 28 сут жизни и старше, - каждые 3-6 мес; 4) кислородозависимые дети с БЛД - каждые 3 мес. Кроме ЭхоКГ, в качестве метода скрининга ЛГ новорожденных рекомендуется определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) или его N-терминального фрагмента NT-proBNP [57].
Несмотря на наш прогресс в понимании этиологии и патогенеза заболевания, совершенствование методов терапии и профилактики, частота БЛД, как по зарубежным, так и по отечественным данным, даже при их разрозненности, не имеет тенденции к снижению [58, 59]. Более того, по мере роста больных функциональные и морфологические изменения в легочной ткани персистируют, и в настоящее время считается доказанным, что дети, перенесшие БЛД, либо недоношенные без БЛД, составляют группу риска раннего развития хронической обструктивной болезни легких во взрослом состоянии [60, 61]. Сложнее обстоит дело с определением исходов БЛД в детском возрасте. До проведения полноценного исследования функции внешнего дыхания (до 7-летнего возраста) функционально определить исход БЛД невозможно. При персистенции респираторных симптомов, вероятно, наиболее частым исходом БЛД оказывается облитерирующий бронхиолит, о чем свидетельствуют собственные наблюдения [62, 63]. Вместе с тем с учетом большой лучевой нагрузки показания для проведения компьютерной томографии органов грудной клетки у детей с БЛД должны быть ограничены, как это и рекомендуется последними согласительными документами [19, 20].
Сложным остается вопрос об отношении БЛД и БА. В целом в настоящее время считается доказанной нозологическая самостоятельность БЛД, и, несмотря на наличие некоторого сходства БЛД с тяжелой БА, БЛД термин "бронхиальная астма" у детей с БЛД может использоваться с большой осторожностью. Это два отдельных заболевания с некоторыми сходными симптомами, но с отличными воспалительными механизмами развития, патоморфологией, факторами риска, ответом на лечение и естественным течением, поэтому БА не является исходом БЛД [14]. Под нашим наблюдением в Москве с 2004 по 2015 г. находился 921 ребенок с БЛД, у 45 детей была диагностирована БА, что составило 4,9%. Диагноз БА устанавливали в соответствии с критериями Международных рекомендаций по БА у детей рабочей группы из 44 экспертов из 20 стран PRACTAll (Practical Allergology Pediatric Asthma Group) 2006 г. [64]. Возраст пациентов (28 мальчиков и 17 девочек) варьировал от 7 мес до 14 лет (средний возраст - 6,5±3,8 года). Все дети были недоношенными, рожденными на 23-34-й (в среднем 29,2±2,7) неделе гестации с массой тела при рождении от 630 до 3420 г (в среднем 1410,4±543,6 г). Продолжительность инициальной респираторной терапии составляла в среднем 28,55 дня. Потребность в кислороде сохранялась до 36-45 (36,3+4,2) нед ПКВ. Манифестация БА у 31 (68,8%) детей отмечалась в первые 3 года жизни. О развитии БА свидетельствовало возобновление эпизодов бронхо-обструктивного синдрома (БОС) после продолжительной ремиссии БЛД (до 6 мес), при этом БОС характеризовался типичными для БА клиническими проявлениями: внезапным возникновеним после контакта с аэроаллергенами, провокацией ОРЗ, отсутствием лихорадки или субфебрилитета, быстрым купированием бронхолитиками и после прекращения контакта с аллергенами. У всех больных отмечался отягощенный семейный аллергоанамнез. Сенсибилизация к аэроаллергенам была выявлена у большинства пациентов с астмой. Детям с БА назначается базисная (контролирующая) терапия в соответствии с общими принципами лечения заболевания.
На этой же большой когорте 921 пациента с БЛД были прослежены основные тренды патоморфоза БЛД за последние 15 лет. За анализируемый период статистически значимо (р<0,05) уменьшился средний гестационный возраст больных с 29,5 до 27,8 нед, выросло количество детей, рожденных от многоплодных беременностей; уменьшились средние значения массы тела при рождении детей, у которых развивается БЛД, с 1400 до 1100 г (р=0,2); средняя продолжительность ИВЛ увеличилась с 28 до 36 дней (данные статистически недостоверны); средняя длительность базисной терапии ИГКС сократилась с 14 до 7 мес. Зафиксировано статистически значимое (р<0,05) увеличение частоты регистрации тяжелой ЛГ и снижение среднего возраста диагностики БА у детей с БЛД - с 4,5 до 2 лет.
В связи с патоморфозом заболевания и изменением наших представлений о течении БЛД, вероятно, требует пересмотра и вопрос о необходимости длительного амбулаторного наблюдения детским пульмонологом данных больных. В современных условиях, по сравнению с ранними рекомендациями [14, 18], в данном наблюдении могут нуждаться следующие категории пациентов: 1) больные с тяжелой БЛД, т.е. находившиеся на ИВЛ/CPAP в 36 нед ПКВ или в 56 дней жизни (в зависимости от гестационного возраста) при наличии респираторных симптомов; 2) больные с клиническими признаками хронической дыхательной недостаточностью (тахипноэ, одышка); 3) больные с ЛГ; 4) дети с БЛД, перенесшие острый бронхиолит или обострение заболевания; 5) больные с возобновлением респираторных симптомов, повторных эпизодов БОС после "светлого промежутка", что характерно для развития БА и требует ее исключения. Требует пересмотра и спектр проводимых обследований у детей с БЛД на амбулаторном этапе. Пульсоксиметрия, мониторинг показателей системного артериального давления и ЭхоКГ, очевидно, более актуальны для данных пациентов по сравнению с рентгенографическими методами обследования, включая компьютерную томографию легких, так как рентгенологическая картина БЛД характеризуется стабильностью [14].
Перспективными направлениями исследования БЛД можно считать изучение патогенеза, в том числе молекулярно-генетических механизмов развития заболевания [34, 42, 44, 65-68], апноэ и периодического дыхания при БЛД [69], вклада гастроэзофагеального рефлюкса в формирование болезни [70], новых методов сурфактантной и иной терапии, основанной на принципах доказательной медицины, включая нутритивные стратегии [71-73]. Отрадно, что в последние годы в нашей стране были выполнены данные фундаментальные и практические работы, обогащающие наши представления о заболевании, подходах к его терапии и профилактике, а значит, способствующие улучшению прогноза наших маленьких пациентов.
К сожалению, неразрешенной медицинской проблемой в отечественной службе помощи больным ХЗЛ остается обеспечение пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью источниками кислорода, прежде всего концентраторами кислорода, и аппаратами для респираторной поддержки в домашних условиях. Это касается детей с тяжелой БЛД, осложненной хронической дыхательной недостаточностью, и больных с нервно-мышечные заболеваниями, муковисцидозом, идиопатической ЛГ и некоторыми другими заболеваниями. Кислородозависимых пациентов необходимо бесплатно обеспечить указанными приборами, возможно, с привлечением благотворительных фондов.
Другие хронические и интерстиииальные заболевания легких у новорожденных
Бронхолегочная дисплазия - самое частое ХЗЛ у новорожденных. Однако в эту группу также входит синдром Вильсона-Микити (СВМ) с самостоятельными диагностическими критериями [17, 74] и другие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ). Как и БЛД, СВМ поражает в основном недоношенных детей. Другие ИЗЛ встречаются независимо от гестационного возраста, частота недоношенных детей среди пациентов с данными заболеваниями сопоставима с частотой преждевременных родов в популяции. Если еще совсем недавно мы считали, что у каждого кислородозависимого ребенка необходимо исключать БЛД [14], то сегодня понимаем, что причины пролонгированной кислородозависимости многоообразны и включают, помимо БЛД, другие ИЗЛ, такие как нарушения роста и развития легких, врожденный дефицит и дисфункцию белков сурфактанта, в том числе синдром "мозг-легкие-щитовидная железа", легочный интерстициальный гликогеноз, нейроэндокринную гиперплазию (доброкачественное тахипноэ) младенцев, которая иногда может манифестировать и в неонатальном периоде [75-79]. В настоящее время полагают, что ИЗЛ встречаются в любом возрасте, но у детей они не менее чем в половине случаев связаны с периодом новорожденности и первыми годами жизни. По данным первого многоцентрового амбиспективного исследования структуры ИЗЛ у детей первых двух лет жизни в нашей стране, из 68 пациентов 24 (35%) составили новорожденные [77]. Незаменимую помощь в дифференциальной диагностике ИЗЛ оказывает компьютерная томография органов грудной клетки [80], в ряде случаев может потребоваться проведение биопсии легких, генетического исследования. К заболеваниям, для диагностики которых достаточно проведения генетического обследования, относятся, по заключению экспертов ATS (2013), врожденные дефициты белков сурфактанта, т.е. мутации в генах, кодирующих белки сурфактанта B и С (SFTPB, SFTPC), АТФ-связывающего мембранного кассетного белка A3 (ABCA3); синдром "мозг-легкие-щитовидная железа", при котором обнаруживают мутации в гене, кодирующем фактор транскрипции щитовидной железы-1 (NKX2.1), и альвеолярно-капиллярная дисплазия с аномальным расположением легочных вен (делеции в гене FOXF1) [81].
Сложность проведения дифференциального диагноза со всеми перечисленными заболеваниями и БЛД связана с возможностью их одновременного наличия у одного больного и коморбидностью с БЛД. Так, у детей с БЛД одновременно могут быть диагностированы синдром Дауна, первичная легочная гипоплазия, синдром Жена, нейроэндокринная клеточная гиперплазия младенцев, как показали наши наблюдения [75, 77, 82], или муковисцидоз. При анализе частоты назначения паливизумаба 19 548 детей групп высокого риска РСВ-инфекции в 2000-2004 гг. 91 ребенок с муковисцидозом получили данный препарат, при этом среди детей данной группы у 32 (35,2%) детей с муковисцидозом была также БЛД [83]. Кроме перечисленных причин респираторных расстройств, некоторые пороки развития органов дыхания, диагностируемые бронхологически или при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки, могут быть причиной дыхательной недостаточности у новорожденных [84]. Манифестируют в неонатальном периоде клиникой РДС новорожденных и некоторые другие орфанные заболевания легких, например первичная цилиарная дискинезия (ПЦД), обычно диагностируемая гораздо позже. По наблюдениям T. Mullowney и соавт. (2014), ПЦД может быть причиной кислородозависимости в неонатальном периоде. Из 46 пациентов с ПЦД 39 (84%) нуждались в кислородотерапии, причем ее продолжительность была статистически значимо более длительной, чем в контрольной группе (15,2 сут против 0,80 сут; р<0,01), симптомы РДС при ПЦД появлялись позднее по сравнению с новорожденными контрольной группы (медиана 12 ч против 1 ч; р<0,001), у больных ПЦД более часто, по сравнению с контрольной группой, диагностировли коллапс доли легкого и зеркальную транспозицию органов (70 и 48% против 0 и 0%; р<0,001). По заключению авторов, зеркальная транспозиция органов, коллапс доли легкого либо потребность в кислородотерапии в течение более 2 сут обладали чувствительностью 87% и специфичностью 96% в отношении ранней диагностики ПЦД [85]. У новорожденных описаны случаи легочного альвеолярного микролитиаза [86], гистиоцитоза из клеток Лангерганса [87].
Пневмонии у новорожденных
Из острых заболеваний у новорожденных наибольшее значение имеет пневмония, которая в зависимости от сроков и условий развития может быть врожденной (с трансплацентарным или интранатальным инфицированием), нозокомиальной, ИВЛ-ассоциированной, внебольничной. Вместе с тем, поскольку под госпитальной пневмонией понимают заболевание, развившееся через 48 ч и позднее после госпитализации, то при выявлении пневмонии у новорожденных, находящихся в стационаре, в возрасте старше 2 сут достаточно трудно провести дифференциальную диагностику между нозокомиальной и врожденной пневмонией (ВП), критерием которой является манифестация в первые 72 ч жизни [88]. Условия возникновения, наиболее важные для проведения эмпирической антибиотикотерапии пневмонии, не учитываются во все еще используемой иногда рабочей классификации пневмоний новорожденных, предложенной К.А. Сотниковой и Н.А. Пановым в 1975 г. [3]. Данная классификация внесла большой вклад в понимание механизмов, диагностику и лечение пневмонии у новорожденных, однако в настоящее время она не может быть рекомендована к использованию и требует пересмотра.
В 1996 г. А.Г. Антоновым и соавт. были впервые предложены диагностические критерии ВП, которые учитывали особенности клинической диагностики в условиях ОРИТ [89]. В настоящее время данными критериями, представленными в Национальном руководстве по неонатологии [88], рекомендуется руководствоваться при установлении диагноза. Однако при использовании данных критериев было выявлено, что часть из них в практической деятельности врача-неонатолога встречается крайне редко. В.В. Зубков и соавт. (2012), используя данные критерии диагностики ВП, на основании изучения 1200 историй болезней определяли чувствительность и специфичность каждого признака, а также их значимость в ранге диагностической ценности. Было установлено, что наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладают такие диагностические признаки ВП, как дыхательные нарушения, усиление бронхососудистого рисунка на рентгенограммах легких, уровень прокальциотонина и С-реактивного белка в сыворотке крови, определение потенциального возбудителя в верхних дыхательных путях при микробиологическом исследовании, воспалительные изменения в клиническом анализе крови. В то же время остальные критерии (воспалительные изменения в плаценте, гепатоспленомегалия, очаговые тени и снижение прозрачности на рентгенограммах органов грудной клетки, тромбоцитопения) продемонстрировали низкую чувствительность при высокой специфичности. Авторы связывают патоморфоз ВП и редкость выявления ее классических признаков с уменьшением гестационного возраста больных, ранним проведением респираторной терапии, введением препаратов сурфактанта и ранним началом антибактериальной терапии "по подозрению" [90].
В целом, однако, складывается впечатление о чрезвычайно высокой гипердиагностике ВП у новорожденных в нашей стране, под маской данного диагноза нередко скрываются другие заболевания (постнатальные нозоко-миальные и аспирационные пневмонии, сепсис, синдром аспирации мекония, транзиторное тахипноэ новорожденных и др.). По данным В.В. Зубкова и соавт. (2012), частота гипердиагностики ВП составила 33% [90]. Косвенно о гипердиагностике ВП могут свидетельствовать и статистические показатели. По данным уже цитированного статистического отчета, заболеваемость новорожденных, родившихся с массой тела 1000 г и более, ВП в 2014 г. в РФ составляла 9,9 на 1000 родившихся живыми [1] (для сравнения: аналогичный показатель в Германии в конце 1990-х гг. был всего 1,6) [91].
Заключение
В одной публикации невозможно отразить все аспекты пульмонологии новорожденных. В неонатальном периоде причинами дыхательной недостаточности (респираторного дистресса) являются многочисленные легочные и внелегочные заболевания, требующие проведения дифференциального диагноза (табл. 2).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
За рамками данной статьи остались такие респираторные заболевания новорожденных, как синдром аспирации мекония, синдромы утечки воздуха, транзиторное тахипноэ новорожденных, врожденные пороки развития органов дыхания, манифестирующие в неонатальном периоде, персистирующая ЛГ новорожденных, апноэ новорожденных, синдром врожденной центральной гиповентиляции ("проклятья Ундины"), врожденная диафрагмальная грыжа, легочный интерстициальный гликогеноз, плевральный выпот, основной причиной которого у новорожденных является хилоторакс, и ряд других, нашедших отражение в соответствующих публикациях [88, 93-97]. Вместе с тем представленные данные свидетельствуют о том, что пульмонология неонатального периода в настоящее время становится самостоятельным разделом педиатрической пульмонологии с целым кругом только ей присущих нозологических форм и проблем, что было впервые обосновано в нашей стране Г.М. Дементьевой [98]. Тот факт, что истоки ХЗЛ у детей и, как мы сейчас понимаем, у взрослых нередко лежат в неонатальном периоде, обусловливает необходимость тесного взаимодействия неонатологов, педиатров и пульмонологов, преемственность последующего ведения и наблюдения пульмонологами детей и далее взрослых, перенесших респираторные нарушения в периоде новорожденности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. М. : 2015, 164 c. URl: http://demoscope.ru/weekly/2016/0671/biblio05.php (дата обращения: 25.05.2016) 2. lozano R., Naghavi M., Foreman K., lim S. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // lancet. 2012. Vol. 380, N 9859. P. 2111-2128.
3. Сотникова К.А., Панов Н.А. Пневмонии и пневмопатии новорожденных. М. : Медицина, 1975.
4. Ablow R.C., Driscoll S.G., Effman E.l., Gross I. et al. A comparison of early-onset Group B streptococcal neonatal infection and the respiratory distress syndrome of the newborn // N. Engl. J. Med. 1976. Vol. 294. P. 65-70.
5. McIntire D.D., leveno K.J. Neonatal mortality and morbidity rates in late preterm births compared with births at term // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. P. 35-41.
6. loftin R.W., Habli M., Snyder C., Cormier C.M. et al. late preterm birth // Rev. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 3, N 1. P. 10-19.
7. Wang J., liu X., Zhu T., Yan C. Analysis of neonatal respiratory distress syndrome among different gestational segments // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8, N 9. P. 16 273-16 279.
8. Sweet D.G., Carnielli V., Greisen G., Hallman M. et al.; European Association of Perinatal Medicine. European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants - 2013 update // Neonatology. 2013. Vol. 103, N 4. P. 353-368.
9. Овсянников Д.Ю. Европейский консенсус по респираторному дистресс-синдрому пересмотра 2013 года // Педиатрия. 2015. Т. 94, № 1. P. 100-105.
10. Polin R.A., Carlo W.A. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress // Pediatrics. 2014. Vol. 133, N 1. P. 156-163.
11. Malloy C.A., Nicoski P., Muraskas J.K. A randomized trial comparing beractant and poractant treatment in neonatal respiratory distress syndrome // Acta Paediatr. 2005. Vol. 94. P. 779-784.
12. Trembath A., Hornik C.P., Clark R., Smith P.B. et al.; Best Pharmaceuticals for Children Act-Pediatric Trials Network. Comparative effectiveness of surfactant preparations in premature infants // J. Pediatr. 2013. Vol. 163. P. 955-960.
13. Rao P.S., Kohan S., McMichael R., McMichael J. et al. Poractant alfa versus beractant for respiratory distress syndrome in preterm infants: A retrospective cohort study // J. Paediatr. Child Health. 2013. Vol. 49, N 10. P. 839-844.
14. Овсянников Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией : руководство для практикующих врачей / под ред. Л.Г. Кузьменко. М. : МДВ, 2010.
15. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1996. № 2. С. 52-55.
16. Northway W.H., Rosan R.C., Porter D.Y. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia // N. Engl. J. Med. 1967. Vol. 276, N 7. P. 357-368.
17. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М. : Российское респираторное общество, 2009.
18. Научно-практическая программа "Бронхолегочная дисплазия". М. : Оригинал-макет, 2012.
19. Антонов А.Г., Бойцова Е.В., Володин Н.Н., Гребенников В.А. и др. Проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дисплазии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 161-175.
20. Ведение детей с бронхолегочной дисплазией: федеральные клинические рекомендации. Союз педиатров России, Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. М. : Педиатръ, 2014.
21. Bankalary E., Abdenour G.E., Feller R., Gannon G. Bronchopulmonary dysplasia clinical presentation // J. Pediatr. 1979. Vol. 95. P. 819-823.
22. Bureau of maternal and child health resources. Guidelines for the care of children with chronic lung disease // Pediatr. Pulmonol. 1989. Vol. 6, N 3. P. 3-4.
23. Shennan A.T., Dunn M.S., Ohlsson A., lennox K. et al. Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period // Pediatrics. 1988. Vol. 82, N 4. P. 527-532.
24. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia // Агп. J. Respir. Crit Care Med. 2001. Vol. 163. P. 1723-1729.
25. Ehrenkranz R.A., Walsh M.C., Vohr B.R., Jobe A.H. et al. Validation of National Institutes of Health consensus definition of bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 2005. Vol. 116, N 6. P. 1353-1360.
26. Hjalmarson O., Sandberg K.l. lung function at term reflects severity of bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 2005. Vol. 146. P. 86-90.
27. Walsh M.C., Wilson-Costello D., Zadell A., Newman N. et al. Safety, reliability and validity of a physiologic definition of bronchopulmonary dysplasia // J. Perinatol. 2003. Vol. 23, N 6. P. 451-456.
28. Walsh M.C., Yao Q., Gettner P., Hale E. et al. Impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates // Pediatrics. 2004. Vol. 114, N 5. 1305-1311.
29. Beam K.S., Aliaga S., Ahlfeld S.K., Cohen-Wolkowiez M. et al.
A systematic review of randomized controlled trials for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in infants // J. Perinatol. 2014. Vol. 34, N 9. P. 705-710.
30. McEvoy C.T., Jain l., Schmidt B., Abman S. et al. Bronchopulmonary dysplasia: NHlBI workshop on the primary prevention of chronic lung diseases // Ann. Am. Thorac. Soc. 2014. Vol. 11, N 3. P. 146-153.
31. Polin R.A., Yoder M.C. Workbook in Practical Neonatology. 5th ed. Elsevier Health Science, 2014. P. 169-183.
32. Bancalari E., Claure N. Definitions and diagnostic criteria for bronchopulmonary dysplasia // Semin. Perinatol. 2006. Vol. 30, N 4. P. 164-170.
33. Allen J., Zwerdling R., Ehrenkranz R., Gaultier C. et al. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2003. Vol. 168, N 3. P. 356-396.
34. Панченко А.С. Патогенетическая характеристика и прогнозирование формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Иркутск, 2015.
35. lister P., Iles R., Shaw B., Cucharme F. Inhaled steroids for neonatal chronic lung disease // Cochrane Database Syst. Rev. 1999. Vol. 4. CD002311.
36. Shah S.S., Ohlsson A., Halliday H. Inhaled versus systemic corticosteroids for the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Vol. 2. CD002057.
37. Dugas M.A., Nguyen D., Frenette l., lachance C. et al. Fluticasone inhalation in moderate cases of bronchopulmonary dysplasia // Pediarics. 2005. Vol. 115. P. 566-572.
38. Pantalitschka T., Poets C.F. Inhaled drugs for the prevent and treatment of bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Pulmonol. 2006. Vol. 41, N 8. P. 703-708.
39. Yuksel B., Greenough A. Randomised trial of inhaled steroids in preterm infants with respiratory symptoms at follow-up // Thorax. 1992. Vol. 47, N 11. P. 910-913.
40. Овсянников Д.Ю., Дегтярева Е.А. Клинико-фармакоэкономический анализ терапии бронхолегочной дисплазии у детей первых трех лет жизни // Рос. педиатр. журн. 2008. № 4. С. 10-16.
41. Terajima M., Yamaya M., Sekizawa K., Okinaga S. et al. Rhinovirus infection of primary cultures of tracheal epithelium: role of ICAM-1 and Il1-beta // Am. J. Phisiol. 1997. Vol. 273. P. 749-759.
42. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхо-легочной дисплазии у детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010.
43. Старевская С.В. Бронхолегочная дисплазия у детей (факторы риска формирования, клинико-рентгенологические особенности различной степени тяжести заболевания) : автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2001.
44. Козарезов С.Н. Клинико-патогенетические аспекты бронхо-легочной дисплазии в стадии хронической болезни : автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 2010.
45. Mesconen S., Eronen M., Malmberg l.P., Turpeinen M. et al. Controlled trial of dexamethazone in neonatal chronic lung disease: an 8-year follow-up of cardiopulmonary function and growth // Acta Paediatr. 2003. Vol. 92, N 8. P. 896-904.
46. Кршеминская И.В., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Дегтярева Е.А. Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей и предикторы его тяжелого течения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 67-80.
47. Greenough A., Cox S., Alexander J., lenney W. et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 85. P. 463-468.
48. Navas l., Wang E., Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada // J. Pediatr. 1992. Vol. 121, N 3. P. 348-354.
49. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M., Sydow M. et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting // Acta Paediatr. 2002. Vol. 91. P. 593-598.
50. Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н, Рюмина И.И., Кршеминская И.В. и др. Нозокомиальный респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей: особенности течения, лечение и профилактика в реальной клинической практике // Вестн. РАМН. 2013. Т. 68, № 11. С. 54-59.
51. Корсунский А.А., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Яковлева И.Н. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: предварительные результаты реализации Московской программы // Педиатр. фармакол. 2012. Т. 9, № 3. С. 22-30.
52. Баранов А.А., Иванов Д.О., Алямовская Г.А., Амирова В.Р. и др. Паливизумаб: четыре сезона в России // Вестн. РАМН. 2014. Т. 68, № 7-8. С. 54-69.
53. Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Н.О., Шокин А.А. Легочная гипертензия и легочное сердце у детей с бронхолегочной дисплазией: факторы риска, диагностика, возможности терапии и профилактики // Педиатрия. 2013. № 5. С. 32-39.
54. Zarqa A., Schmidt P., Dodd J., Jeppesen D.l. Predictors of bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension in newborn children // Dan. Med. J. 2013. Vol. 60, N 8. Article ID A4688.
55. Khemani E., McElhinney D.B., Rhein l., Andrade O. et al. Pulmonary artery hypertension in formerly premature infants with bronchopulmonary dysplasia: clinical features and outcomes in the surfactant era // Pediatrics. 2007. Vol. 120, N 6. P. 1260-1269.
56. Овсянников Д.Ю., Зайцева Н.О., Шокин А.А., Дегтярева Е.А. Осложнения бронхолегочной дисплазии: легочная гипертензия и легочное сердце // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 2. С. 38-48.
57. Hilgendorff A., Apitz C., Bonnet D., Hansmann G. Pulmonary hypertension associated with acute or chronic lung disease in the preterm and term neonate and infant. The European Pediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHlT and DGPK // Heart. 2016. Vol. 102. P. ii49-ii56.
58. Банкалари Э. Легкие новорожденных / под ред. Р. Полина ; пер. с англ. под ред. Д.Ю. Овсянникова. М. : Логосфера, 2015.
59. Овсянников Д.Ю. Эпидемиология бронхолегочной дисплазии: данные отечественных и зарубежных исследований // Педиатрия. 2012. Т. 91, № 2. С. 102-107.
60. Бойцова Е.В., Богданова А.В., Овсянников Д.Ю. Респираторные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, подростков и взрослых // Пульмонология. 2016. № 4 (принято к печати).
61. Струтынская А.Д., Овсянников Д.Ю., Карнаушкина М.А. Недоношенность и перенесенная в раннем детстве респираторная инфекция как факторы риска развития хронической обструктивной бронхолегочной патологии в молодом возрасте // Вестн. РУДН: Сер. Медицина. 2016. № 3 (принято к печати).
62. Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Кирбятьева М.А. Облитерирующий бронхиолит, как исход БЛД. Сб. научных трудов: Областная детская больница: Клинико-диагностические и организационные проблемы / под ред. В.И. Пуриня. СПб., 2012. С. 123-129.
63. Бойцова Е.В., Гитинов Ш.А., Овсянников Д.Ю. Облитерирующий бронхиолит у детей // Ай-доктор. 2016. № 2. С. 10-14.
64. Геппе Н.А., Ревякина В.А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей PRACTAll // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2008. № 1. С. 60-68.
65. Беляшова М.А., Овсянников Д.Ю., Огородова Л.М. Молекулярно-генетические механизмы развития бронхолегочной дисплазии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 50-68.
66. Ахмадеева Э.Н., Панов П.В., Панова Л.Д., Куликова С.Н. Характеристика генов главного комплекса гистосовместимости и перинатального анамнеза у недоношенных с бронхолегочной дисплазией // Вестн. современной клинической медицины. 2013. Т. 6, № 6. С. 14-19.
67. Павлинова Е.Б. Анализ полиморфизма генов ферментов антиокисдантной системы у недоношенных новорожденных из группы риска по формированию бронхолегочной дисплазии // Вопр. диагностики в педиатрии. 2011. Т. 3, № 5. С. 14-19.
68. Левадная А.В. Совершенствование методов профилактики и патогенетической терапии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.
69. Петрова Н.А., Добродеева И.В., Пальчик А.Б. Шабалов Н.П. Апноэ и периодическое дыхание у новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией // Педиатрия. 2009. Т. 87, № 1. С. 13-18.
70. Брыксина Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение микроаспирации желудочного содержимого в развитии и течении бронхолегочной дисплазии : автореферат дис. ... д-ра мед. наук. Воронеж, 2015.
71. Ашерова-Юшкова Д.В., Ковалева М.А., Чапарова Т.В., Шмелева А.А. и др. Возможности уменьшения летальности в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных // Педиатр. 2016. Т. 7, № 2. С. 40-46.
72. Овсянников Д.Ю., Болибок А.М., Латышева М.А. Профилактика и лечение бронхолегочной дисплазии с позиций доказательной медицины // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 1. С. 122-128.
73. Овсянников Д.Ю., Ахвледиани С.Д. Нарушения питания и нутритивная поддержка у детей с бронхолегочной дисплазией // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 55-73.
74. Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А., Нароган М.В., Дегтярев Д.Н. и др. Синдром Вильсона-Микити: обзор литературы и клинические наблюдения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 3 (5). С. 59-66.
75. Овсянников Д.Ю., Бойцова Е.В., Беляшова М.А., Ашерова И.К. Интерстициальные заболевания легких у младенцев. М. : РУДН, 2014.
76. Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А., Зайцева Н.О., Авакян А.А. и др. Редкое интерстициальное заболевание легких - нейроэндокринная гиперплазия младенцев // Педиатрия. 2013. Т. 92, № 3. С. 32-37.
77. Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А., Бойцова Е.В., Авакян А.А. и др. Структура интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 1. С. 72-81.
78. Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А., Крушельницкий А.А. Врожденный дефицит белков сурфактанта // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 80-90.
79. Беляшова М.А., Овсянников Д.Ю., Самсонович И.Р., Петряйкина Е.Е. Синдром "мозг-легкие-щитовидная железа": генетика, патогенез, клиническая картина, терапия // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 1. С. 43-49.
80. Guillerman R.P. Imaging of childhood interstitial lung disease // Pediatr. Allergy Immunol. Pulmonol. 2010. Vol. 23, N 1. P. 43-69.
81. Kurland G., Deterding R.R., Hagood J.S., Young l.R. et al.; American Thoracic Society Committee on Childhood Interstitial lung Disease (chIlD) and the chIlD Research Network. An official American thoracic society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. Vol. 188. P. 376-394.
82. Овсянников Д.Ю., Степанова Е.В., Беляшова М.А., Шолтояну А.В. и др. Торакоасфиктическая дистрофия (синдром Жена): обзор литературы и клинические наблюдения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 47-59.
83. Speer M.E., Fernandes C.J., Boron M., Groothuis J.R. Use of palivizumab for prevention of hospitalization as a result of respiratory syncytial virus in infants with cystic fibrosis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2008. Vol. 27, N 6. P. 559-561.
84. Старевская С.В., Молодцова В.П., Герасин В.А. Рентгеноэндоскопическая диагностика и тактика лечения заболеваний органов дыхания у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 3 (5). С. 84-90.
85. Mullowney T., Manson D., Kim R., Stephens D. et al. Primary ciliary dyskinesia and neonatal respiratory distress syndrome // Pediatrics. 2014. Vol. 134, N 6. P. 1160-1166.
86. lauding B. Congenital malformation and genetic disorders of the respiratory tract // Am. Rev. Respir. Dis. 1979. Vol. 120, N 1. P. 151-185.
87. Ахуба Л.Г., Ашхацава Т.И., Габлия К.В., Шек Д.Л. Поражение легких при гистиоцитозе из клеток Лангерганса: серия наблюдений. SCIENCE4HEAlTH 2016. Клинические и теоретические аспекты современной медицины : материалы VII Международной научной конференции. М., 2016. С. 114-115.
88. Ионов О.В., Мостовой А.В., Овсянников Д.Ю. Дыхательные расстройства у новорожденных. Неонатология : национальное руководство : краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 174-210.
89. Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Евтеева Н.В. Диагностические критерии внутриутробной пневмонии и основные аспекты ее лечения // Вестн. акуш.-гин. 1996. № 3. С. 7-10.
90. Зубков В.В., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н. Диагностическая значимость признаков пневмонии у новорожденных детей // Акуш. и гин. 2012. № 7. С. 68-73.
91. Ganten D., Ruckpaul K., Wauer R.R. Molekularmediziniche Grundlagen von fetalen und neonatalen Erkrankungen. Berlin; Heidenberg : Springer-Verlag, 2005.
92. Warren J.B., Anderson J.M. Newborn respiratory disorders // Pediatr. Rev. 2010. Vol. 31, N 12. P. 487-495.
93. Кривцова Л.А., Дорофеева Л.К., Кологреев В.А., Ламыкина О.П. и др. Клинический случай врожденного центрального гиповентиляционного синдрома // Вопр. диагностики в педиатрии. 2010. № 2 (2). С. 40-43.
94. Буров А.А. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных : руководство по легочной гипертензии у детей / под ред. Л.А. Бокерия, С.В. Горбачевского, М.А. Школьниковой. М., 2013. С. 208-240.
95. Неонатальная хирургия / под ред. Ю.Ф. Исакова, Н.Н. Володина, А.В. Гераськина. М. : Династия, 2011. С. 295-368.
96. Неонатология : учебное пособие : в 2 т. / под ред. Н.П. Шаба-лова. 6-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 1. С. 577-663.
97. Овсянников Д.Ю., Бойцова Е.В., Беляшова М.А., Ашерова И.К. Интерстициальные заболевания легких у младенцев. М. : РУДН, 2014. 182 с.
98. Дементьева Г.М. Пульмонологические проблемы в неонатологии // Пульмонология. 2002. № 1. С. 6-12.