Нарушения гемостаза у новорожденных, которым требуется проведение раннего хирургического вмешательства: актуальные вопросы и нерешенные проблемы
РезюмеРассмотрены особенности параметров гемостаза детей, оперированных в неонатальном периоде. Освещены отдельные вопросы геморрагических расстройств у новорожденных. Определены факторы риска развития тромботических осложнений у новорожденных. Описан тромбоз венозного синуса как проблема неонатального периода. Рассмотрены вопросы эпидемиологии, диагностики, профилактики и лечения тромботических осложнений у новорожденных, требующих проведения раннего хирургического вмешательства.
Ключевые слова:гемостаз, новорожденные, раннее хирургическое вмешательство, тромбофилия, геморрагические расстройства, тромбоз, катетер-ассоциированный тромбоз
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 30-38.
Критические состояния у новорожденных всегда сопровождаются изменениями динамического равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами. Взаимодействие компонентов гемостаза организовано серией механизмов прямой и обратной связи, которые обеспечивают несвертываемость крови и циркуляцию ее в сосудах в течение всей жизни человека. Сохранение общей активности системы гемостаза в физиологических пределах можно определить как поддержание гемостатического баланса. При смещении гемостатического баланса за рамки физиологических норм возникают условия для развития кровотечений или тромбозов [1-3]. Установлено, что в раннем неонатальном периоде склонность к тромбозам и развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) выражена сильнее, чем к геморрагиям, а частота обнаружения тромбозов на секции у новорожденных, умерших в первые часы и дни жизни, большая, чем в любой другой период жизни человека [4-7]. Критические состояния у новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, часто ассоциируются с развитием кровоизлияний и тромботических осложнений, которые являются причиной летального исхода и развития потенциально инвалидизирующих состояний в последующем [4, 5, 8].
Таким образом, необходимо выделить основные проблемы в вопросах нарушения гемостаза, решение которых поможет предупредить развитие жизнеугрожающих состояний у новорожденных.
В практической работе неонатологов возникают определенные трудности при оценке физиологически изменяющихся показателей гемостаза новорожденных, однако гораздо сложнее правильно определить тактику ведения новорожденного в периоперационном периоде. Для этого необходимо учитывать особенности гемостаза у детей после хирургического вмешательства. Ограниченное число исследований посвящено изучению параметров гемостаза у детей, оперированных в неонатальном периоде в связи с пороками развития (без инфекционных осложнений). В одном из таких исследований [6] приводятся данные о высоком уровне VIII фактора, тромбоцитопении потребления, дефицита фибронектина, антитромбина III и повышенном содержании продуктов деградации фибрина у новорожденных в послеоперационном периоде. У 66% новорожденных, подвергнутых оперативному вмешательству, отмечены геморрагические расстройства. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было удлинено в 5 раз по сравнению с контролем, а протромбиновое время - в 2 раза. Отличительным признаком гемостаза в данной группе стала значительно повышенная агрегационная активность тромбоцитов, особенно выраженная на высоте гипокоагуляции, что позволило расценить гиперкоагуляцию как механизм адаптации в системе гемостаза. Особенностью течения послеоперационного ДВС было практическое отсутствие фазы гиперкоагуляции.
При оценке состояния гемостаза у новорожденных, требующих проведения раннего хирургического вмешательства, необходимо учитывать влияние самого хирургического вмешательства на особенности основных факторов свертывания в определенный возрастной период.
В настоящее время очень хорошо изучены геморрагические расстройства у новорожденных [3-13]. Структура этих расстройств представлена геморрагической болезнью (27,7%), ДВС-синдромом (27,1%), тромбоцитопенией (9%), желудочно-кишечными кровотечениями (13,5%) [8]. Частота неонатального ДВС-синдрома за последние 10 лет не имеет тенденции к снижению (от 10 до 70%). ДВС-синдром, дефицит витамина K и уменьшенный синтез факторов свертывания на фоне морфофункциональной незрелости функции печени - наиболее часто встречающиеся приобретенные причины кровотечений у новорожденных, а также тромбоцитопении и нарушения плазменного гемостаза. Нарушения свертывания крови у новорожденных могут быть как первичными, так и вторичными, когда они являются промежуточным звеном патогенеза многих тяжелых заболеваний, существенно влияя на их течение и исходы и делая неэффективной основную патогенетическую терапию. Знание механизмов развития ДВС-синдрома вносит большой вклад в эффективность выхаживания детей, а ранняя диагностика этого состояния определяет тактику лечения. Своевременно и правильно начатая терапия позволяет купировать геморрагические проявления у новорожденных, однако большой интерес представляет вопрос, в какой момент необходимо прекратить гемостатическую терапию, чтобы не спровоцировать смещение гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции, предрасполагающей новорожденных в критических состояниях к развитию тромбоза.
Частота неонатального тромбоза составляет 0,7-5,1 на 100 тыс. рождений, а на каждые 10 тыс. поступлений в отделение интенсивной терапии новорожденных приходится 24 случая неонатального тромбоза. После достижения возраста 6 мес средняя частота встречаемости тромботических эпизодов у детей колеблется от 0,7 до 1,9 на 100 тыс. в год [3]. Приводятся данные о том, что смертность при развитии тромбозов в неонатальном периоде составляет 9-18%, неонатальная смертность, ассоциированная с тромбозом почечной вены, составляет 12%, а для других венозных тромбоэмболических процессов - 4%. Неонатальные тромбозы значительно варьируют по тяжести клинических проявлений, от бессимптомного течения до летального исхода [4, 12, 14]. Соотношение симптоматических и бессимптомных форм тромбоза глубоких вен составляет примерно 1:10 [12]. Исследователи отмечают, что заболеваемость тромбозами увеличивается в течение последних десятилетий [15]. Raffini и соавт. [16] сообщают о росте годовой заболеваемости венозной тромбоэмболией на 70%. Этот факт подтверждают Boulet и соавт. [17]. Вероятно, такой рост вызван повышением осведомленности о болезни, прогрессом в области радиологической визуализации и повышением выживаемости детей при тяжелых заболеваниях благодаря появлению новых медицинских, в том числе хирургических, технологий.
Данные литературы не позволяют сделать однозначных выводов о соотношении артериальных и венозных тромбозов у детей, однако последние встречаются примерно в 2 раза чаще [3]. У детей, которые не имеют других форм патологии, за исключением патологии системы гемостаза, артериальный тромбоз развивается редко. Обычно их возникновение связано с катетеризацией артериальных сосудов [12]. Артериальные тромбозы в основе патогенеза имеют нарушение целостности сосудистой стенки и активацию адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов. Венозные тромбозы в основном обусловлены снижением кровотока и нарушением коагуляционного и фибринолитического потенциала плазмы [33]. Чем более проксимальный характер имеет тромбоз глубоких вен, тем выше риск тромбоэмболии легочной артерии. Более половины всех случаев проксимального тромбоза глубоких вен сопровождаются тромбоэмболией легочной артерии с клинической симптоматикой или без нее. Частота развития тромбоэмболии легочной артерии у детей не установлена, однако, возможно, это связано с трудностями диагностики. Как правило, у детей с развившейся тромбоэмболией легочной артерии имеются многочисленные факторы риска тромбообразования [12].
По результатам оценки данных литературы, можно выделить различные факторы риска, провоцирующие развитие тромботических осложнений. Активность разных компонентов системы гемостаза изменяется в широких пределах из-за генетических особенностей или экзогенных воздействий на организм. Как свидетельствует литературный источник [11], к патологическим состояниям, предрасполагающимк развитию тромбоза у новорожденных, относят артериальную гипотензию, повышенную вязкость крови, наследственный или приобретенный дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S и плазминогена, генетическую мутацию V фактора и протромбина, повышение гомоцистеина и липопротеина, механическую обструкцию катетера, сахарный диабет у матери.
Как отмечалось выше, случаи тромбоза у детей по сравнению с взрослыми встречаются редко, но их число существенно выше в неонатальном и пубертатном периоде. Наибольший риск возникновения тромбозов в неонатальном периоде можно объяснить повышенной необходимостью в постановке центрального венозного и артериального катетера при заболеваниях у новорожденных [18]. Также к факторам риска тромбоза глубоких вен можно отнести предшествующие хирургические вмешательства, травмы, иммобилизации, врожденные нарушения [12]. В других источниках [3, 4, 12, 19-22] подтверждается, что заболевание сепсисом и применение сосудистых катетеров имеют наибольшую корреляцию с частотой тромбозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Инфекция способствует активации свертывания, а сосудистый катетер создает очаг распространения тромба. Некоторые другие патологические факторы повышают протромботическую тенденцию. Гипоксия и ацидоз, гемолитическая анемия, чаще всего возникающая вследствие несовместимости по антигенам Rh или АВО с кровью беременной, синдром повышенной вязкости и сахарный диабет у матери активируют свертывание. Идиопатический венозный тромбоз развивается менее чем у 5% детей, тогда как у взрослых пациентов его частота может составлять до 40% в структуре всех причин венозного тромбоза. У подавляющего большинства детей к развитию тромбоза приводит несколько факторов, наиболее важным из которых является длительное нахождение катетера в просвете кровеносного сосуда. Так, наличие этого фактора отмечается у 90% детей с венозным тромбозом, развившимся в течение неонатального периода, и у 66% детей с венозным тромбозом, развившимся в более позднем детском возрасте. Этот факт отчасти объясняет большую распространенность тромбозов вен верхних конечностей и верхней половины туловища у детей (60%) по сравнению с таковой у взрослых (2%) [12].
Поскольку частота встречаемости катетер-ассоциированных тромбозов очень высока, углубленное изучение этого типа тромбозов представляет практический интерес.
Согласно данным литературы, частота и причины катетер-ассоциированных тромбозов значительно варьируют [4, 24, 25]. Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что риск его развития возрастает при неправильном расположении катетера. Развитию катетер-ассоциированного тромбоза способствуют также другие факторы, включая малый калибр сосуда, повреждение эндотелия, нарушенный ток крови, состав катетера, продолжительность катетеризации и состав инфузионного раствора. В этой связи интерес представляет опыт использования нового полиуретанового катетера, содержащего связанный с ним комплекс гепарин-антитромбин III. Обнаружено, что этот комплекс увеличивает продолжительность антитромботического эффекта и дает хороший результат [4, 23]. Другой новый подход состоит в инстилляции тромболитического агента (тканевого активатора плазминогена) в свободный просвет катетера для удаления слоя фибрина, образующегося на поверхности катетера, и фибриновых волокон, закрывающих отверстие катетера. В 2 исследованиях использовали рекомбинантный тканевой активатор плазминогена для очистки обтурированного центрального венозного катетера у детей разного возраста, включая новорожденных. Эффективность восстановления составила 80-90%, токсичность была минимальной, осложнения отсутствовали [4, 24, 25]. Но, несмотря на проводимые исследования, оптимальный препарат, пути его введения и дозировки для профилактики связанного с применением катетера тромбоза у новорожденных до сих пор не установлены. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить наименее опасный и эффективный способ профилактики тромбоза, связанного с применением катетера [4]. Таким образом, существует много факторов, способствующих развитию тромбозов, но катетер-ассоциированные тромбозы встречаются наиболее часто, что требует дальнейшего изучения этой проблемы и определения возможных путей решения.
За последние годы врачи-неонатологи все чаще сталкиваются с клиническими проявлениями тромбофилии. Частота основных типов тромбофилий существенно варьирует внутри здоровой популяции и среди пациентов с тромбозами. В педиатрической практике у детей с соматическими заболеваниями эти данные мало изучены. Некоторые авторы описывают [33] частоту встречаемости тромбофилии у детей с тромбоэмболическими нарушениями 10-62%. Согласно современному представлению, тромбофилия означает предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных нарушений в системе гемостаза. Огромный интерес к данной проблеме объясняется в первую очередь ее клинической значимостью, поскольку тромбоэмболические заболевания по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах. Дефицит естественных антикоагулянтов - это классическая форма наследственной тромбофилии, впервые обнаруженная в середине ХХ в. у больных с венозным тромбозом. К числу естественных антикоагулянтов относят антитромбин III, протеины С и S. Распространенность дефицита антитромбина III, протеинов С и S среди больных с венозным тромбозом очень невысока - менее 5%, а в общей популяции - в десятки раз ниже. Большой интерес вызывает изучение роли антитромбина III, одного из ведущих первичных антикоагулянтов, обеспечивающих 80% антикоагулянтной активности плазмы крови [26]. К моменту рождения концентрация антитромбина III составляет 55-60% от уровня взрослого и достигает стандартных показателей лишь к 3-6 мес [7]. При снижении активности антитромбина III в плазме ниже 60% возрастает риск патологических тромбозов. При изолированном дефиците активности антитромбина III риск тромботических проявлений возрастает пропорционально степени снижения активности [4]. Значительное снижение содержания антитромбина III в плазме крови считается плохим прогностическим признаком среди больных ДВС-синдромом, среди них часто наблюдаются смертельные исходы, так как возрастает риск развития тромбоэмболических осложнений. Система протеина С, включающая непосредственно сам протеин С и его кофактор - протеин S, вместе с антитромбином III и ингибитором внешнего пути - наиболее важные и эффективные компоненты, очищающие плазму от активированных кофакторов плазменного гемостаза и ограничивающие процесс свертывания крови. Нарушение в системе протеина С, среди которых выделяют дефицит протеина С, дефицит тромбомодулина, дефицит протеина S и особенно резистентность к активированному протеину С, -наиболее изученная патология, значительно увеличивающая риск патологического тромбообразования - тромбофилии. Система протеина С активно реагирует на развитие воспаления в организме. Известно, что развитие воспаления, особенно в условиях грамнегативного сепсиса, значительно воздействует на гемостатический баланс, вызывая гиперкоагуляцию. Это связано с несколькими эффектами в системе протеина С. Во-первых, медиаторы воспаления подавляют синтез тромбомодулина, что ведет к уменьшению активации протеина С. Во-вторых, в крови повышается активность комплемента, вследствие чего происходит относительное увеличение количества связанного и уменьшение активного несвязанного протеина S. В-третьих, фагоцитарные ферменты могут отщеплять тромбомодулин от эндотелиальной поверхности. В-четвертых, стимуляция синтеза и экспрессии тканевого фактора на мембране клеток в зоне воспаления ведет к усилению синтеза факторов III и Ха и нарастанию дисбаланса [4].
Вплоть до середины 1990-х гг. диагностика наследственной тромбофилии была практически не востребована со стороны клиницистов. Переломным периодом в понимании природы наследственных тромбофилий и ее роли в патологии человека стал 1993 г., когда впервые было установлено, что повышенная склонность к развитию тромбоэмболических заболеваний может быть обусловлена нарушением синтеза не только естественных антикоагулянтов, но и других компонентов системы гемостаза, таких как мутация G1691A в гене фактора V и феномен устойчивости к активированному протеину С, мутация G20210A в гене фактора II (протромбина); генетический полиморфизм компонентов плазменного звена гемостаза: полиморфизм в гене β-субъединицы фибриногена (фактор IG-455A), полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1-675 4G/5G), полиморфизм в гене фактора ХП свертывания крови (FXII C46T), полиморфизм в гене А-субъединицы фактора XIII свертывания крови (FXIII G163T, Val34leu); генетический полиморфизм компонентов тромбоцитарного звена гемостаза: полиморфизм в гене гликопротеина IIIa (GpIIIa T1565C, HPA-1, PlA1/A2), полиморфизм в гене гликопротеина Iba (GpIba C434T), полиморфизм в гене гликопротеина Ia (GpIa C807T); гипергомоцистеинемия [1, 27-29].
Таким образом, тромбофилические мутации могут рассматриваться только как предрасполагающие факторы к тромботическим осложнениям.
Вышеперечисленное многообразие факторов, провоцирующих смещение гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции, подтверждает сложность этой проблемы и необходимость дальнейшего исследования для выделения наиболее значимых факторов риска, которые позволят прогнозировать развитие тромбоэмболических осложнений и вовремя начать профилактическое лечение для предупреждения тяжелых осложнений у новорожденного в пери-операционном периоде.
В последнее время все больше внимания уделяется острым нарушениям кровообращения, а именно тромбозам венозных синусов. Эта проблема мало освещена отечественными педиатрами и неврологами, что представляет определенный интерес. Предполагается, что около половины всех случаев регистрировавшихся церебральных тромбозов развились в неонатальном периоде, приводятся цифры от 41 до 61,2% у новорожденных. Чаще всего тромбируется верхний сагиттальный синус, вторым по частоте поражения являются поперечный и сигмовидный синус, тромбоз может распространяться на систему как поверхностных, так и глубоких вен мозга [30]. Этиология тромбоза венозного синуса у детей не выяснена, так же как точно не определен вклад факторов риска тромбообразования в механизмы развития этой формы патологии. Приблизительно у половины детей с тромбозом венозного синуса в результате быстрого тромбообразования и полной окклюзии венозного синуса развивается вторичный инфаркт мозга [12]. Симптомы тромбоза венозного синуса, как правило, изолированные и развиваются в течение нескольких дней (головная боль, тошнота, апатия). У детей младшего возраста часто появляются судороги. У новорожденных выявляются напряжение родничка, расширение кожных вен головы и отечность век [12]. В одном из проспективных эпидемиологических исследований ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано, что повышенный уровень протеина С в плазме может защитить от артериального ишемического инсульта [отношение шансов (ОШ) 0,65; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,4-1,0]. Нейропротекторные эффекты активированного протеина С при введении через 6 ч от начала ишемии мозга были подтверждены на животных моделях при артериальных ишемических инсультах [4, 28, 29]. Смертность при развитии тромбоза венозного синуса достаточно высока - составляет около 10%. Выздоровление наблюдается у 50-75% заболевших детей, а у оставшихся сохраняется неврологическая симптоматика [12]. Риск развития повторных венозных тромбозов у детей составляет около 8%, а у 10-20% детей, перенесших венозные тромбозы, развиваются посттромботические осложнения [12].
Таким образом, тромбоз венозного синуса наиболее часто встречается в неонатальном периоде. Исходом этого состояния оказывается тяжелая инвалидность. Смертность от цереброваскулярных заболеваний - одна из десяти наиболее частых причин в детском возрасте, что определяет необходимость дальнейшего исследования данной проблемы и выбор тактики ведения пациентов из группы риска с целью предупреждения развития у них тромбоза венозного синуса.
По данным современной литературы и проведенных научных исследований, в том числе зарубежных, приводятся противоречивые сведения, не существует единого мнения и доказанной эффективности применения определенной схемы диагностики нарушений гемостаза у новорожденных. Очень сложно понять, как из многообразия существующих на сегодняшний день показателей оценки гемостаза выбрать основные, позволяющие оценить состояния гемостатического баланса у новорожденного. Одни авторы используют для оценки степени активации свертывания и фибринолиза соответственно тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ) и плазмин-а2-антиплазминовый комплекс (РАР). Точное толкование коагуляционных и фибринолитических маркеров - один из наиболее важных показателей при выборе тактики лечения в определенной клинической ситуации. Другим активирующим свертывание крови пептидом является фрагмент протромбина 1+2. Содержание этого фрагмента в плазме крови возрастает при повышенной активации свертывания, в том числе при ДВС-синдроме [1, 12, 34]. Не всегда все, что применимо у взрослых, можно перенести на новорожденных. Например, уровень D-димера, который указывает на степень активации фибринолиза, значительно увеличивается у новорожденных, отражая активацию системы свертывания крови во время родов [35, 36]. А в когорте нормальных доношенных новорожденных [2] обнаружили, что в течение первых 3 дней жизни D-димер почти в 8 раз превышает показатели взрослых. Все это свидетельствует о том, что D-димер у новорожденных не может выступать в качестве маркера гиперкоагуляции.
В таблице приведены основные методы, позволяющие визуализировать венозный тромбоз.
![](http://www.neonatology-nmo.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_neonat,240,,4,photo1,00000000,)&hide_Cookie=yes)
На отдельных клинических примерах [18, 37] было показано, что ультразвук - существенный метод визуализации тромбозов в неонатологии, который даже внутриутробно позволяет поставить диагноз. А цветное допплеровское картирование может служить в качестве неинвазивного метода диагностики и контроля эффективности проводимого лечения у новорожденных.
Таким образом, необходимо дальнейшее изучение вопросов диагностики у новорожденных с целью определения основных маркеров нарушения гемостаза.
В вопросах лечения на сегодняшний день, кроме того, не существует единого мнения и доказанной схемы ведения новорожденных пациентов с различными тромботическими осложнениями, а также не разработаны методы профилактики развития таких жизнеугрожающих осложнений. Применение гепарина остается одним из базисных элементов антитромботической терапии и профилактики. Обычные гепарины показаны в случаях, когда необходимо быстро вызвать гипокоагуляцию крови и купировать образование тромба или блокаду микроциркуляции, устранить опасную для жизни эмболию сосудов, воспрепятствовать на раннем этапе развитию острого ДВС-синдрома. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают большей анти-Ха активностью по сравнению с обычными гепаринами, что свидетельствует о большем антитромботическом эффекте и менее выраженном антикоагулянтном и геморрагическом действии. НМГ чаще и успешнее применяются для профилактики всех видов тромбозов в послеоперационном периоде и при большинстве тромбофилий [13].
Делая вывод из всего вышесказанного, можно отметить, что тромбоэмболические осложнения легче предупредить, чем лечить. Так как в неонатальной хирургии отсутствуют рекомендации по длительности профилактики тромбоэмболических осложнений, хотелось бы провести аналогию с рекомендациями, разработанными для взрослых. Основным профилактическим методом в случае хирургического вмешательства является применение НМГ. С целью снижения риска кровотечения более высокую дозу вводят за 10-12 ч до операции, введение повторяют каждый вечер. При общехирургических операциях лечение продолжают 7-10 дней, по возможности до физической активации пациента. При операциях высокого риска послеоперационная профилактика может быть продлена до 3-7 нед. При операциях под эпидуральной анестезией профилактика тромбозов может начинаться до или после операции: дооперационное начало (при нормальной функции почек рекомендовано проводить эпидуральную анестезию минимум через 10 ч после завершения профилактики с применением НМГ); послеоперационное начало (профилактику тромбоза следует начинать как можно раньше, как только позволит хирургический гемостаз, оптимальный срок - в течение 6 ч после операции). Гидроксиэтилкрахмалы характеризуются эффектом увеличения кровотока и антигемостатическими свойствами, которые обеспечивают защиту в отношении тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии [12]. В историческом плане во многих случаях тромбоза у новорожденных, особенно венозного, предпочитали воздерживаться от применения стандартной антитромботической терапии из-за боязни осложнений и летального исхода вследствие кровотечения. По мере накопления данных о соответствующем применении и мониторинге антикоагулянтов и тромболитических агентов у новорожденных предполагаемая и реальная токсичность антитромботической терапии уменьшается. Частота массивных кровотечений при лечении неонатальных тромбозов составила 2% для гепариновых антикоагулянтов и 15% для тромболитических агентов [4, 38, 39]. Принципы выбора лекарственных препаратов и способы их введения у детей с тромбозами базируются на результатах исследований, выполненных у взрослых пациентов с аналогичными формами патологии. Схемы введения нефракционированных гепаринов (НФГ) и НМГ у детей такие же, как и у взрослых. В последнее время при лечении детей с венозными тромбоэмболическими осложнениями предпочтение отдается НМГ из-за их более предсказуемых фармакологических свойств, менее трудоемкого мониторирования наблюдаемых эффектов и более редких осложнений, связанных с их использованием. Эффекты НФГ у новорожденных менее выражены в связи с незрелостью у них системы гемостаза и более низким содержанием антитромбина III. Целевой считается такая доза НФГ, которая способствует увеличению АЧТВ в 2-3 раза по сравнению с верхней границей нормы этого показателя. Эффекты НМГ удобнее мониторировать. С этой целью через 3-4 ч после третьей-четвертой инъекции НМГ определяют содержание анти-Ха активности. В настоящее время информации о проведении профилактики венозных тромбозов у детей недостаточно. Продолжительность лечения НФГ или НМГ обычно продолжается 10-14 дней. У детей более старшего возраста, перенесших тромбоз или тромбоэмболию легочной артерии впервые в жизни, лечение рекомендовано проводить в течение 3-6 мес после этого эпизода [4, 12, 40].
Исследования, в которых сравнивали бы эффект противосвертывающей терапии различной степени интенсивности у новорожденных, отсутствуют [4].
Существуют трудности в отношении оптимальной дозы НФГ у детей, особенно когда большими дозами не удается достичь целевого уровня антикоагуляции. У взрослых в такой ситуации восполняется дефицит антитромбина III, при его снижении менее 70%. В исследовании [41] рассматривалось использование антитромбина III для повышения антикоагулянтного эффекта НФГ у младенцев и детей до 18 лет (51 пациент) с февраля 2011 г. по май 2013 г. с острым тромбозом (изолированным венозным тромбозом - 53%; артериальным тромбозом - 37%; венозным и артериальным тромбозом - 6%; внутрисердечным тромбозом -4%). Базовый уровень антитромбина III составил 61% и НФГ 26 Ед/кг/ч, медиана дозы антитромбина III 49,9 /кг (32,6 до 50 МЕ/кг). Были получены значительные изменения анти-Ха активности после однократной дозы введения антитромбина III без изменения дозы НФГ. Лечение тромбозов должно иметь свои особенности в связи с меньшим уровнем образования тромбина и более низким содержанием плазминогена в крови новорожденных. Согласно документам American College of Chest Physicians (ACCP) [2] по антитромботической и тромболитической терапии, начинать лечение рекомендуется с применения нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, а затем использовать НМГ в течение 3 мес, основываясь на уровне доказательности 2С, но исследований безопасности или эффективности антикоагулянт-ной терапии у новорожденных не проводилось. По мнению других исследователей [4, 12], при лечении детей с тромбоэмболическими осложнениями предпочтение отдается НМГ. На сегодняшний день не существует однозначного протокола ведения детей с тромботическими и тромбоэмболическими осложнениями в периоде новорожденности. Оптимальные предикция, профилактика и лечение еще не определены [2, 4, 12].
Следовательно, отсутствие единой точки зрения на лечение новорожденных с тромботическими осложнениями заставляет подумать об оптимизации тактики ведения указанной категории пациентов. Наличие на сегодняшний день нерешенных вопросов по ведению новорожденных, требующих проведения раннего хирургического вмешательства, свидетельствует о необходимости дальнейших исследований, выделения новых факторов риска нарушения гемостаза и оптимизации тактики ведения указанной категории пациентов. Не всегда можно провести аналогию у новорожденных со взрослыми, так как развивающийся организм новорожденного уникален и нуждается в совсем ином подходе, а также необходимо учитывать особенности влияния оперативного вмешательства на гемостаз. В процессе нашего своевременного и интенсивного лечения очень трудно уловить момент перехода тяжелых геморрагических осложнений в не менее угрожающие тромботические. Наша задача заключается в том, чтобы выделить не только факторы риска, которые бы свидетельствовали о возможных проявлениях в нарушении гемостаза у новорожденных, требующих проведения хирургического лечения, но и основные показатели гемостаза новорожденных, которые позволят оценить и поддержать состояние гемостатического баланса на фоне проводимого лечения. Это в свою очередь позволит выбрать единственно правильную тактику ведения пациентов с вероятным развитием геморрагических осложнений при проведении хирургических вмешательств и предупредить развитие жизнеугрожающих тромботиче-ских осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рукавицын О.А. Гематология : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 80-132.
2. Monagle P., Chan A.K.C., Goldenberg N.A., Ichord R.N. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidenced-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141, suppl. 2. P. e737S-e801S.
3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М. : Триада, 2005. 227 с.
4. Олс Р., Едер М. Гематология, иммунология и инфекционные болезни / под ред. Р. Полина ; пер. с англ. ; под ред. А.Г. Румянцева. М. : Логосфера, 2013. 408 с.
5. Гомелла Т.Л., Каннингама М.Д., Эяля Ф.Г. Неонатология : в 2 т. Т. 2 / пер. с англ. ; под ред. Д.Н. Дегтярева. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015.
6. Шабалов Н.П. Неонатология : в 2 т. Т. 2. М. : МЕДпресс-информ, 2015. 640 с.
7. Кузник Б.И., Максимова О.Г. Общая гематология: гематология детского возраста : учебное пособие. Ростов н/Д : Феникс, 2007. 573 с.
8. Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Чемоданов В.В. Состояние гемостаза у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Иваново : Ивановский издательский дом, 2016. 300 с.
9. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей. М. : Медицина, 1993. 209 с.
10. Andrew M. The relevance of developmental hemostasis to hemorrhagic disorders of newborns // Semin. Perinatol. 1997. Vol. 21, N 1. P. 70-85.
11. Gardner S.l., Carter B.S., Hines M.E. et al. Merenstein and Gardner's Handbook of Neonatal Intensive Care. St louis : Elsevier, 2015.
12. Антович Й., Бломбек М. Нарушение свертывания крови. Практические рекомендации по диагностике и лечению / пер. с англ. Беляева Л.Е., Плешков Ф.И. М. : Мед. лит., 2014. 208 с.
13. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М. : Ньюдимед, 2008. 292 с.
14. da Costa Peixoto M.V., de Carvalho J.F., Rodrigues C.E.M. Clinical, laboratory and therapeutic analyses of 21 patients with neonatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a literature review // J. Immunol. Res. 2014. Vol. 14. Article ID 672603.
15. Klaassen I.l., van Ommen C.H., Middeldorp S. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia // Blood. 2015. Vol. 125, N 7. P. 1073-1077.
16. Raffini l., Huang Y.S., Witmer C., Feudner C. et al. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007 // Pediatrics. 2009. Vol. 124, N 4. P. 10011008.
17. Boulet S.l., Grosse S.D., Thromburg C.D. et al. Trends in venous thromboembolism-related hospitalizations, 1994-2009 // Pediatrics. 2012. Vol. 130, N 4. P. e812-e820.
18. Berzel S., Stegemann E., Hertfelder H.-J., et al. Acute brachial artery thrombosis in a neonate caused by a peripheral venous catheter //Case Rep. Pediatr. 2014. Vol. 7. Article ID 368256.
19. Tichelaar Y.I., Kluin-Nelemans H.J., Meijer K. Infections and inflammatory diseases as risk factors for venous thrombosis: a systematic review // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 107, N 5. P. 827-837.
20. Boffa M., lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a review // lupus. 2007. Vol. 16, N 8. P. 634664.
21. Berkun Y., Padeh S., Barash J. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent thrombosis in children // Arthritis Care Res. 2006. Vol. 55, N 6. P. 850-855.
22. Higgerson R.A., lawson K.A., Christie l.M. et al. Incidence and risk factors associated with venous thrombotic events in pediatric intensive care unit patients // Pediatr. Crit. Care Med. 2011. Vol. 12, N 6. P. 628-634.
23. Klement P., Du Y.J., Berry l.R. et al. Chronic performance of polyurethane catheters covalently coated with ATH complex: a rabbit jugular vein model // Biomaterials. 2006. Vol. 27. P. 5107-5117.
24. Blaney M., Shen V., Kerner J.A. et al. Alteplase for the treatment of central venouscatheter occlusion in children: results of a prospective, open-label, single-arm study (the Cathflo Activate Pediatric Study) // Vasc. Interv. Radiol. 2006. Vol. 17. P. 1745-1751.
25. Jacobs B.R., Haygood M., Hingl J. Recombinant tissue plasminogen activator in the treatment of central venous catheter occlusion in children // J. Pediatr. 2001. Vol. 139. P. 593-596.
26. Учайкин В.Ф., Молочный В.П. Неотложные состояния в педиатрии. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. 256 с.
27. Bezemer I.D., Bare l.A., Dogger C.J. et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis // JAMA. 2008. Vol. 299, N 11. P. 1306-1314.
28. Ariens R.A., de lange M., Shider H. et al. Activation markers of coagulation and fibrinolysis in twins: heritability of the prethrombotic state // lancet. 2002. Vol. 359, N 9307. P. 667-671.
29. Yang l., Hao X., Wang Y. et al. Identification of a novel heterozygous mutation in a pedigree with hereditary coagulation factor XII deficiency // Chin. J. Med. Genet. 2015. Vol. 32, N 3. P. 343-347.
30. Чучин М.Ю. Церебральный синус-тромбоз в детском возрасте // Педиатрия. 2005. № 2. С. 63-70.
31. Folsom A.R., Rosamond W.D., Shahar E. et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study investigators // Circulation. 1999. Vol. 199. P. 736-742.
32. Zlokovic B.V., Zhang C., liu D. et al. Functional recovery after embolic stroke in rodents by activated protein C // Ann. Neurol. 2005. Vol. 58. P. 474-477.
33. Пшеничная К.И., Мельникова Т.А., Люгаев Е.В. Геморрагический синдром у детей и подростков с маркерами наследственной тромбофилии // Педиатрия. 2009. Т. 87, № 4. С. 64-68.
34. Avnish Bharadwai, Mamta Khandelwal, Suresh Kumar Bhargava. Perioperative neonatal and paediatric blood transfusion // Indian J. Anaesth. 2014. Vol. 58, N 5. P. 652-657.
35. Hudson I.R., Gibson B.E., Brownlie J. et al. Increased concentration of D-Dimers in newborn infants // Arch. Dis. Child. 1990. Vol. 65, Spec. N 4. P. 383-389.
36. Andrew W. Neonatal haemostasis and the management of neonatal thrombosis // Br. J. Haematol. 2015. Vol. 169. P. 324-332.
37. Игнатьева Н.С., Вейсгейм В.М., Евсеева В.А. и др. Ранняя диагностика тромбозов у новорожденных // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 1. С. 41-43.
38. Manco-Jonson M.J. How I treat venous thrombosis in children //Blood. 2006. Vol. 107. P. 21-29.
39. Revel-Vilk S., Sharanthkumar A., Massicotte P. et al. Natural history of arterial and venous thrombosis in children treated with low molecular weight heparin: a longitudinal study by ultrasound // J. Thromb. Haemost. 2004. Vol. 2. P. 42-46.
40. Unal S., Ekici F., Cetin I.I. et al. Heparin infusion to prevent umbilical venous catheter related thrombosis in neonates // Thromb. Res. 2012. Vol. 130, N 5. P. 725-728.
41. Diaz R., Moffett B.S., Karabinas S., Guffrey D. et al. Antithrombin concentrate use in children receiving unfractionated heparin for acute thrombosis // J. Pediatr. 2015. Vol 167, N 3. P. 645-649.