Апноэ недоношенных (проект клинических рекомендаций)

• Ахапкина Елена Сергеевна
• Балашова Екатерина Николаевна
• Буров Артем Александрович
• Дегтярев Дмитрий Николаевич
• Зубков Виктор Васильевич
• Зуйков Олег Александрович
• Ионов Олег Вадимович
• Ленюшкина Анна Алексеевна
• Нароган Марина Викторовна
• Никитина Ирина Владимировна
• Пруткин Марк Евгеньевич
• Сапун Ольга Ильинична

Резюме

В статье представлен проект клинических рекомендаций по ведению новорожденных с апноэ недоношенных: определяющие термины, этиология, патогенез, классификация, клиническая картина, диагностика и лечение данной патологии на основе доказательной медицины, диспансерное наблюдение, алгоритм действий врача и критерии качества оказания медицинской помощи.

Ключевые слова:апноэ; недоношенность; новорожденный; кофеина цитрат; диагностика; терапия; профилактика

Организация-разработчик

Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии "Российское общество неонатологов".

Сокращения

АТХ - анатомо-терапевтическо-химическая классификация лекарственных средств

ВДП - верхние дыхательные пути

ГВ - гестационный возраст

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДЦ - дыхательный центр

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КОС - кислотно-основное состояние крови

ОНМТ - очень низкая масса тела (<1500 г)

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ПКВ - постконцептуальный возраст

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФОЕ - функциональная остаточная емкость легких

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела (<1000 г)

ЭЭГ - электроэнцефалография

H₂O - вода

CPAP (constant positive airway pressure) - метод респираторной терапии, в основе которого лежит создание постоянного положительного давления в дыхательных путях

FiO₂ - концентрация кислорода в воздушно-кислородной смеси

МАР (mean airway pressure) - среднее давление в дыхательных путях

NIPPV (nasal intermittent positive pressure ventilation) - метод неинвазивной респираторной терапии, проводимый новорожденным с использованием специализированных назальных канюль, в основе которого лежит создание постоянного положительного давления в дыхательных путях

PaO₂ - парциальное давление кислорода в артериальной крови

PaСO₂ - парциальное давление углекислого газа (СО₂) в артериальной крови

SpO₂ - показатель насыщения крови кислородом

Термины и определения

Апноэ недоношенных - это пауза в дыхании, которая длится более 15-20 с или меньшей временной продолжительности, но связанная с брадикардией (<100 в минуту) и/или десатурацией (<85%), у ребенка гестационного возраста <37 нед, если у него отсутствует какое-либо известное основное заболевание, вызывающее апноэ.

Дыхательный центр - совокупность нейронов, расположенных в продолговатом мозге, обеспечивающих автоматизм ритма дыхательных движений и соответствие дыхания метаболическим запросам организма.

Центральное апноэ - полное прекращение вдоха без признаков обструкции верхних дыхательных путей. Данное состояние, как правило, обусловлено незрелостью нейронов дыхательного центра, контролирующих процесс дыхания. Специфическая патофизиология не ясна в полном объеме, однако ряд исследований показал, что возникновение апноэ данного генеза связано в том числе со специфическими ответами незрелых хеморецепторов каротидного синуса на гипоксию и гиперкапнию. Является наиболее распространенным типом апноэ у недоношенных детей.

Обструктивное апноэ - отсутствие дыхания, вызванное наличием препятствия воздушному потоку в верхних дыхательных путях (обструкция верхних дыхательных путей субглоточными мягкими тканями при сгибании шеи, нарушение носового дыхания при различных видах пороков развития, рефлекторный ларингоспазм, сужение/спадение просвета верхних дыхательных путей из-за нарушения их мышечного тонуса).

Смешанное апноэ - отсутствие дыхания в результате сочетания центрального и обструктивного компонентов. При развитии смешанного апноэ наблюдается первоначальная потеря дыхательного паттерна во время центрального компонента с его последующим отсроченным восстановлением и активацией мышц верхних дыхательных путей, наложенной на закрытые верхние дыхательные пути.

Тяжелым считается апноэ в случае возникновения более 4 эпизодов дыхательных пауз в час у новорожденного и/или при потребности в проведении неинвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) для их купирования более 2 раз в течение 1 ч [1].

Этиология и патогенез апноэ недоношенных

Основным звеном центральной регуляции дыхания у человека является дыхательный центр (ДЦ), расположенный в продолговатом мозге, который осуществляет свою работу на основе постоянного получения сигналов о состоянии внутренней среды организма.

Контроль над процессом дыхания осуществляется при помощи центральных (распознающих преимущественно изменение рН, рСО₂ в организме) и периферических хеморецепторов (ориентированных на изменяющийся рО₂), а также механорецепторов верхних и нижних дыхательных путей, легких и дыхательных мышц. Непрерывное взаимодействие этих систем обеспечивает постоянство газового состава крови в ответ на меняющиеся рН, рО₂, рСО₂. Дыхательный центр через систему нервных импульсов, направленных к дыхательным мышцам, влияет на частоту и глубину дыхательных движений.

У недоношенного ребенка функция дыхания характеризуется выраженной незрелостью, персистенцией фетальных механизмов регуляции дыхания [1, 2]. Дыхательные движения плода во внутриутробном периоде носят периодический характер и не выполняют основной функции, так как органом газообмена является плацента. Их физиологическая роль, тем не менее, велика и состоит в стимуляции развития дыхательной системы. Фетальные механизмы у недоношенных детей проявляются выраженным ингибирующим влиянием центрального характера в отношении контроля дыхания: ослаблением дыхательной деятельности в ответ на повышение рCO₂, парадоксальной реакцией на гипоксию, усиленным рефлексом апноэ, вызываемым ларингеальной стимуляцией, следствием чего являются частые эпизоды апноэ и периодического дыхания [3-5]. Считается, что основным механизмом, лежащим в основе апноэ недоношенных, является сниженная реакция на накопление CO₂ [4-7].

Чувствительность центральных хеморецепторов, реагирующих в основном на гипоксию, у недоношенных новорожденных снижена, что проявляется двухфазным ответом: первоначальной реакцией организма на гипоксию является повышение минутного объема вентиляции, во вторую фазу возникает снижение интенсивности дыхания в ответ на снижение рСО₂ [6, 8]. Дополнительными особенностями, отражающими незрелость дыхательного центра недоношенных детей, являются короткие дыхательные паузы, которые могут быть изолированными или возникать группами [6, 8] (рис. 1, 2).

Апноэ может манифестировать как в период активного бодрствования ребенка, так и в условиях сна. Однако, как правило, в фазу "медленного" сна, когда возбуждение центральной нервной системы (ЦНС) сменяется угнетением, апноэ случается значительно чаще.

Механизмы взаимосвязи апноэ с брадикардией изучены не до конца. Считается, что брадикардия возникает вследствие гипоксической стимуляции хеморецепторов каротидных телец. С другой стороны, брадикардия может возникать одновременно с апноэ под влиянием стимуляции ларингеальных рецепторов, что является проявлением вагусного центрального механизма, самостоятельно вызывающего и апноэ, и урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) [9] (рис. 3).

Эпидемиология апноэ недоношенных

Частота и тяжесть апноэ обратно пропорциональны гестационному возрасту (ГВ) новорожденных. По данным мировой литературы, апноэ диагностируется у 80% недоношенных детей, рожденных до 33 нед гестации, у 16% детей, рожденных на 34-35-й неделях гестации, и у 5% детей, рожденных после 36 нед гестации. По другим данным, апноэ встречаются у 90% новорожденных с экстремально низкой (ЭНМТ) и у более чем 50% новорожденных очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении [10]. Частота апноэ убывает с возрастанием пост­натального возраста и к 43-44 нед постконцептуального возраста (ПКВ) соответствует таковой у доношенных детей.

Примечательно, что обратная зависимость ГВ ребенка и частоты возникновения апноэ связана, помимо степени незрелости ДЦ, еще и с тем, что глубоконедоношенные дети значительно больше времени проводят в состоянии сна, который, по-видимому, является провоцирующим фактором в развитии апноэ различного генеза.

Особенности кодирования заболевания Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Р28.3 Первичное апноэ во время сна у новорожденного

P28.4 Другие типы апноэ новорожденного

Классификация апноэ недоношенных

Апноэ по механизму возникновения делится следующим образом.

Центральное апноэ - полное прекращение вдоха без признаков обструкции верхних дыхательных путей (ВДП). Данное состояние, как правило, обусловлено незрелостью нейронов ДЦ, контролирующих процесс дыхания. Изолированное апноэ центрального генеза составляет от 10 до 25% всех случаев апноэ недоношенных.

Обструктивное апноэ - отсутствие эффективных дыхательных движений, вызванное препятствием воздушному потоку на уровне ВДП (обструкция верхних дыхательных путей субглоточными мягкими тканями при сгибании шеи, нарушение носового дыхания, рефлекторный ларингоспазм, сужение/спадение просвета ВДП из-за нарушения их мышечного тонуса и др.). Обструктивное апноэ составляет от 10 до 25% всех случаев апноэ недоношенных.

Смешанное апноэ - отсутствие дыхания, возникающее в результате сочетания центрального и обструктивного компонентов. У недоношенных новорожденных, как правило, 50-75% всех случаев апноэ носят смешанный характер, и, несмотря на различие процессов, запускающих апноэ, все три типа апноэ связаны с незрелостью регуляции функции дыхания недоношенного ребенка [11, 12].

Клиническая картина апноэ новорожденных

Клиническая картина апноэ недоношенных новорожденных складывается из нерегулярных, отсутствующих или неэффективных дыхательных движений в течение как минимум 15-20 с и возникающих как следствие симптомов гипоксии: центрального и периферического цианоза, брадикардии, инструментальными признаками которых являются снижение уровня SpO₂ и ЧСС. Снижение уровня SpO₂ по данным непрерывного транскутанного мониторинга в подавляющем большинстве случаев манифестирует быстрее, чем брадикардия [11, 13].

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

На долю апноэ недоношенных приходится максимальная частота встречаемости апноэ как симптомокомплекса, что предполагает особую настороженность в отношении новорожденных групп риска, подверженных развитию данного заболевания с вероятностью ≥80%, которыми являются дети с очень низкой (ОНМТ), экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), а также с ГВ <32 нед [14].

Основные факторы риска развития апноэ у новорожденных [4, 15-19]

· ГВ <32 нед.

· ЭНМТ, ОНМТ при рождении.

· Наличие синдрома угнетения ЦНС в первые сутки жизни.

· Незрелость легких.

· Среднетяжелая и тяжелая асфиксия при рождении.

· Родовая травма.

· Метаболические, электролитные нарушения.

· Нарушение лечебно-охранительного режима (температуры, влажности в инкубаторе) в отношении недоношенного новорожденного.

Диагноз апноэ недоношенных устанавливается на основании совокупности данных: анамнестических (масса тела, ГВ, время и обстоятельства возникновения апноэ, кратность), клинических (отсутствие самостоятельного дыхания в течение ≥15-20 с) и инструментальных (снижение уровня сатурации <85%, снижение ЧСС <100 в минуту). Так как диагноз "апноэ недоношенных" предполагает отсутствие других патологических состояний, которые могут являться самостоятельными причинами и провоцирующими факторами возникновения апноэ у недоношенных детей, для их исключения могут потребоваться дополнительный анализ анамнестических, клинических и других данных, расширенное лабораторно-инструментальное обследование.

Характерное время появления апноэ недоношенных - промежуток со 2-го по 7-й день жизни ребенка [7]. Возникновение апноэ ранее или позднее не исключает диагноз, а лишь повышает вероятность апноэ другой этиологии. Также в пользу диагноза апноэ недоношенных может говорить возникновение апноэ вне связи с энтеральным кормлением, отсутствие видимых признаков обструкции дыхательных путей секретом/субстратом энтерального питания, отсутствие клинической картины инфекционного токсикоза и ряд других дифференциально-диагностических признаков.

Апноэ недоношенных - диагноз исключения, поэтому важно убедиться в отсутствии других заболеваний и функциональных нарушений, проявлениями которых может быть симптомокомплекс апноэ. Дифференциальный диагноз проводится с такими состояниями, как респираторный дистресс-синдром, инфекционные заболевания с системными проявлениями, патология ЦНС (внутрижелудочковые кровоизлияния, неонатальные судороги и др.), метаболические нарушения (гипо-, гипергликемия, электролитные нарушения и др.), анемия, полицитемия, гастроэзофагеальный рефлюкс, механическая обструкция секретом и др. (см. раздел "Дифференциальная диагностика") [7, 20].

Поводом для перехода к расширенной дифференциальной диагностике могут служить частота повторных эпизодов апноэ у недоношенного ребенка более 1 в течение 4 ч, тяжелые эпизоды апноэ (см. "Термины и определения"), подозрение на течение инфекционного заболевания с системными проявлениями; подозрение на неонатальные судороги; отсутствие эффекта от проводимых лечебных и профилактических мероприятий и иные клинические соображения [7, 21-23] (рис. 4).

Физикальное обследование

Недоношенным новорожденным с апноэ и при подозрении на апноэ рекомендуется проводить визуальный терапевтический осмотр для выявления клинических проявлений апноэ [2, 3, 24, 25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии. При подозрении на апноэ следует незамедлительно оценить наличие и частоту дыхательных движений, наличие дыхательных нарушений, признаков обструкции дыхательных путей, цвет кожного покрова (бледный, цианотичный, сероватый колорит) у недоношенного ребенка, охарактеризовать микроциркуляцию путем определения симптома "бледного пятна" (в секундах), определить частоту сердечных сокращений для оценки необходимости оказания реанимационной помощи, признаков инфекционного токсикоза (бледность, сероватый колорит кожных покровов и др.), диспептических расстройств (вздутие живота, ослабление перистальтики, нарушение усвоения энтерального питания), признаков нарушения мочеотделения (олиго- и/или анурия), наличия желтухи, гепатоспленомегалии [26].

Лабораторные диагностические исследования

Недоношенным новорожденным с повторяющимися и/или тяжелыми апноэ для исключения патологии, симптомом которой оно является, рекомендуется выполнение развернутого общего (клинического) анализа крови [27-34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. В общем (клиническом) развернутом анализе крови следует оценить наличие воспалительных изменений [наличие лейкоцитоза или лейкопении, нейтрофилеза или нейтропении, сдвига лейкоцитарной формулы в сторону юных форм, повышение нейтрофильного индекса (НИ) >0,2, тромбоцитопении]. Необходимо особое внимание уделять показателям красной крови (гемоглобин, гематокрит) для исключения или подтверждения наличия у новорожденного полицитемии или анемии.

· Недоношенным новорожденным с апноэ и подозрением на течение инфекционного заболевания с системными проявлениями рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови для верификации системного воспалительного ответа [31, 35-39].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Повышение лабораторных маркеров синдрома системного воспалительного ответа: СРБ выше референсных нормативных значений также свидетельствует о наличии у ребенка инфекционного заболевания.

Допустимо также дополнительное использование других маркеров синдрома системного воспалительного ответа при наличии возможностей конкретной медицинской организации (МО): исследование уровня пресепсина в крови (растворимый CD14; чувствительность при ранней инфекции 81-91%, специфичность 60-86%, порог отсечки от 305 до 672 нг/л, при поздней инфекции чувствительность 81%, специфичность 100%, порог отсечки от 801 до 885 нг/л), исследование уровня прокальцитонина в крови в соответствии с порогом отсечки в зависимости от возраста (ч) после рождения [минимум 2,5 нг/мл для раннего неонатального сепсиса (чувствительность 75%, специфичность 83%), минимум 2,0 нг/мл для позднего неонатального сепсиса (чувствительность 79%, специфичность 63%)] и др. [40-43].

Использование совокупности различных лабораторных маркеров системного воспалительного ответа повышает диагностические возможности определения инфекционного заболевания.

· Недоношенным новорожденным c апноэ и подозрением на течение инфекционного заболевания с системными проявлениями рекомендуется микробио­логическое (культуральное) исследование крови на стерильность и микробиологическое (культуральное) исследование крови на грибы (дрожжевые) для исключения инфекционного генеза возникшего апноэ [26, 44-55].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Согласно рекомендациям ESCMID 2012 г., следует проводить микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность и дрожжевые грибы у новорожденных в количестве не менее 2,0 мл не менее 2 раз в сутки в течение 3 дней подряд. Однако, учитывая значительные технические трудности, связанные с осуществлением пункций интактных вен у недоношенных новорожденных, а также принимая во внимание величину объема циркулирующей крови у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении 90,0 мл на 1 кг массы тела, допускается взятие не менее 1,0 мл крови на исследование, однократно. При этом сбор необходимого объема крови проводится в соответствии с инструкцией производителя флаконов для гематологических анализаторов [56].

При наличии технической возможности конкретной МО в сомнительных случаях или для быстрой диагностики при ухудшении состояния недоношенных новорожденных также целесообразно выполнить молекулярно-биологическое исследование с целью определения ДНК бактерий и грибов в различных образцах биологического материала (кровь, соскоб полости рта, кала, трахеобронхиальный аспират) для быстрой верификации возбудителя при ухудшении состояния новорожденного с апноэ [50, 57].

· Недоношенным новорожденным c повторяющимися и/или тяжелыми апноэ рекомендуется определение кислотно-основного состояния (КОС) и газового состава крови [58-63].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. При манифестации единичного, непродолжительного по времени апноэ у недоношенных новорожденных в силу компенсаторных функций буферных систем организма изменения в газовом составе крови могут быть не выражены. Однако у детей с ОНМТ, ЭНМТ, ГВ <32 нед в силу особенностей метаболизма характерные признаки транзиторной гипоксемии могут отразиться на данных КОС даже при незначительном апноэ. Для получения информативных результатов рекомендуется оценивать газовый состав крови пациента непосредственно после приступа. Основные лабораторные признаки апноэ недоношенных по данным КОС и газового состава крови: наличие респираторного/смешанного ацидоза, дефицит оснований, повышение уровня лактата.

· Недоношенным новорожденным с повторяющимися и/или тяжелыми апноэ рекомендуется выполнение общетерапевтического биохимического анализа крови для исключения патологических состояний, симптомами которых могут являться дыхательные нарушения, в том числе апноэ [64-70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. По данным биохимического анализа крови у недоношенного новорожденного необходимо в первую очередь исключить гипо- или гипергликемию, электролитные нарушения.

Инструментальные диагностические исследования

Недоношенным новорожденным с апноэ для выявления частоты, продолжительности приступов апноэ и диагностики сопутствующей патологии рекомендуется суточное прикроватное мониторирование жизненных функций и параметров: степени насыщения гемоглобина кислородом методом пульсоксиметрии, ЧСС, артериального давления (АД) и частоты дыхания (ЧД) [58, 59, 61, 63].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. В качестве оценки непрерывного неинвазивного уровня оксигенации в рутинной практике у недоношенных новорожденных используется метод пульсоксиметрии. Однако существует ряд факторов, потенциально снижающих достоверность полученных данных: неудовлетворительная периферическая перфузия на дистальных отделах конечностей, гипотермия и чувствительность к артефактам движения.

Непрерывный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) позволяет исключить аритмии, которые также могут вызывать эпизоды брадикардии со снижением сатурации у недоношенных детей.

· Недоношенным новорожденным с повторяющимися и/или тяжелыми апноэ рекомендуется проведение рентгенографии либо ультразвукового исследования (УЗИ) легких для исключения заболеваний и патологических процессов в легочной ткани [14, 33, 71-79].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий. Характерных рентгенологических признаков апноэ недоношенных не существует. Рентгенография позволяет исключить заболевания верхних и нижних дыхательных путей, проявлениями которых также могут являться апноэ у недоношенных новорожденных (очаговые, инфильтративные изменения легочной ткани при пневмонии, ателектаз, синдром утечки воздуха и др.).

УЗИ легких может быть действенной альтернативой рентгенографии грудной клетки для диагностики заболеваний легких, позволяющей избежать воздействия ионизирующего излучения, особенно у недоношенных новорожденных при наличии специалиста, владеющего данным методом [80, 81]. При наличии пневмонии выявляются очаги консолидации легочной ткани с неровными границами и с воздушной бронхограммой, а также патологические плевральные линии, отек легких с признаками расслоения и наличие плеврального выпота [81].

· Недоношенным новорожденным с повторяющимися и/или тяжелыми апноэ рекомендуется проведение нейросонографии для исключения поражений ЦНС [82-85].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Остановки дыхания могут быть симптомами развивающегося внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) или его осложнений. Клиническая манифестация ВЖК может сопровождаться судорогами, апноэ, напряжением и выбуханием большого родничка, плохим усвоением энтерального питания, срыгиваниями. При ВЖК 3-й степени апноэ возникает в 50% случаев [86, 87].

· Недоношенным новорожденным с апноэ и подозрением на неонатальные судороги рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ/аЭЭГ) [2, 22, 75, 88-92].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий. Наиболее часто неонатальные судороги имеют визуальные проявления, регистрируемые при общем терапевтическом осмотре. Однако в ряде случаев апноэ может быть их единственным клиническим проявлением. Этот вариант следует заподозрить у детей, имеющих апноэ, рефрактерные к проводимой терапии.

Эффективным диагностическим методом является непрерывный мониторинг аЭЭГ не менее 12 ч с видеорегистрацией состояния пациента и последующей расшифровкой исследования у профильных специалистов.

Проведение многоканального ЭЭГ-исследования может использоваться в качестве наиболее чувствительного и информативного метода при сохраняющемся подозрении на судорожный генез апноэ. Проведение ЭЭГ-исследования следует осуществлять также после наступления клинической ремиссии, для выявления групп риска среди недоношенных детей по манифестации апноэ в домашних условиях, несмотря на отсутствие клинических проявлений, а также необходимости проведения кардиореспираторного мониторинга в домашних условиях.

В случае невозможности выполнения необходимого объема лабораторных и инструментальных обследований и дифференциально-диагностических мероприятий целесообразно рассмотреть вопрос о переводе ребенка в медицинскую организацию более высокого уровня.

Дифференциальная диагностика

Апноэ недоношенных - диагноз исключения; поэтому важно диагностировать и лечить этиологическую причину его возникновения.

Заболевания и нарушения различных систем органов

· Перинатальная асфиксия.

· Внутрижелудочковое/внутричерепное или субарахноидальное кровоизлияние.

· Менингит.

· Гидроцефалия с повышением внутричерепного давления.

· Инфаркт головного мозга.

· Судороги.

· Родовая травма.

· Врожденные миопатии или невропатии.

· Врожденные пороки развития.

Дыхательная система

· Гипоксия.

· Обструкция/порок развития верхних дыхательных путей (например, синдром Пьера Робена).

· Заболевания легких/пневмония/респираторный дистресс-синдром/аспирационные синдромы/бронхолегочная дисплазия.

· Гиперкапния, неадекватная респираторная поддержка или слишком раннее проведение экстубации.

· Легочное кровотечение.

· Пневмоторакс.

· Парез/паралич голосовых связок.

Сердечно-сосудистая система

· Хроническая сердечная недостаточность.

· Сердечные нарушения, такие как цианотичный врож­денный порок сердца, врожденная атриовентрикулярная блокада, синдром гипоплазии левых отделов сердца и транспозиция магистральных сосудов.

· Тяжелая гиповолемия/гипотензия/гипертензия.

· Повышенный тонус блуждающего нерва. У новорож­денных отмечается повышение тонуса блуждающего нерва, в особенности вскоре после рождения. Ранее гиперреактивность блуждающего нерва была описана при синдроме внезапной детской смерти.

Желудочно-кишечный тракт

· Некротизирующий энтероколит.

· Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). У всех недоношенных и многих доношенных детей имеется ГЭРБ. Некоторые из признаков, ассоциированных с ГЭРБ у новорожденных, включают апноэ, десатурацию и брадикардию. Исследования показали, что у недоношенных детей время возникновения эпизодов рефлюкса и апноэ редко связано.

· Вздутие живота (в силу уменьшения объема легких и усиления стимуляции блуждающего нерва).

Система кроветворения

· Тяжелая анемия.

· Полицитемия.

Другие заболевания и расстройства

· Нестабильность температуры. Любые резкие колебания температуры, чаще всего гипертермия, но и гипотермия могут вызвать апноэ и брадикардию у новорожденного.

· Системные неонатальные инфекции (сепсис).

· Метаболический/электролитный дисбаланс и врожденные нарушения обмена веществ. Гипогликемия, гипо-/гипернатриемия, гипермагниемия, гиперкалиемия, гипераммониемия и гипо-/гиперкальциемия могут вызывать апноэ и брадикардию.

· Острая/хроническая боль.

· Положение головы/тела. Неправильное положение шеи (особенно переразгибание или чрезмерное сгибание шеи) может вызвать окклюзию трахеи и обструктивное апноэ.

· Желтуха (неконъюгированная гипербилирубинемия) может быть ассоциирована с центральным апноэ у недоношенных детей.

· Врожденный центральный гиповентиляционный синдром (синдром Ундины).

Лечение апноэ недоношенных

Консервативное лечение

· Новорожденным для терапии апноэ недоношенных рекомендуется назначение производных ксантина (код АТХ N 06BC) - кофеина цитрат (код АТХ N 06BC) [23, 89, 93-103].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий. Основной эффект кофеина (код АТХ N 06BC) при терапии апноэ недоношенных заключается в стимуляции ЦНС. Кофеин (код АТХ N 06BC) оказывает следующие системные эффекты: стимуляцию дыхательного центра, увеличение минутной вентиляции, снижение порога чувствительности к гиперкапнии, усиление ответа на гиперкапнию, повышение тонуса диафрагмы, увеличивающее экскурсию грудной клетки, особенно в состоянии сна.

Препарат разрешен к применению в виде внутривенной инфузии и внутрь. В клинической практике в связи с тяжестью состояния недоношенных детей, развивающих апноэ, препарат сначала назначается в виде внутривенной инфузии, с последующим рассмотрением вопроса о переводе на пероральную форму дотации после стабилизации состояния недоношенных новорожденных.

Режим дозирования: для детей, не получавших ранее терапию препаратом кофеина цитрата (код АТХ N 06BC) рекомендуемой стартовой нагрузочной дозой является 20 мг/кг в сутки путем медленной внутривенной инфузии в течение 30 мин. Начиная со второго дня терапии, рекомендуемая "поддерживающая" дозировка - 5 мг/кг в сутки путем медленной внутривенной инфузии в течение 10 мин. Препарат допускается разводить следующими растворами: декстрозой (код АТХ B 05CX) - 5% раствором для внутривенного введения (50 мг/мл), натрия хлоридом (код АТХ B 05XA) - раствором для инъекций или растворителем для приготовления лекарственных форм для инъекций 0,9% (9 мг/мл).

В отсутствие терапевтического эффекта при лечении кофеина цитратом (код АТХ N 06BC) рецидивирующих апноэ, повторяющихся на фоне терапии кофеина цитратом, допускается увеличение "поддерживающей" дозировки препарата до 10 мг/кг в сутки, разделенных на 2 приема с интервалом в 12 ч.

Увеличение суточной дозировки кофеина цитрата (код АТХ N 06BC) более 10 мг/кг в сутки не рекомендовано инструкцией к препарату, влечет за собой возможность развития нежелательных системных эффектов и необходимость мониторирования терапевтической концентрации препарата в плазме крови [13, 104].

При соблюдении рекомендованного режима дозирования необходимость рутинного измерения концентрации кофеина (код АТХ N 06BC) в сыворотке крови отсутствует, поскольку у большинства недоношенных детей, в том числе с нарушением функции печени и почек, концентрация препарата находится в пределах терапевтического диапазона [105, 106].

Решение о завершении курса терапии кофеина цитратом (код АТХ N 06BC) принимается по совокупности клинических данных (отсутствие эпизодов апноэ за время наблюдения в течение 5-7 сут) [2] или при достижении ребенком 37 нед ПКВ, на фоне отсутствия потребности в проведении респираторной поддержки. Однако данный временной диапазон может быть пересмотрен в зависимости от клинической ситуации.

При неэффективности терапии апноэ указанной суточной дозировкой недоношенному новорожденному следует рассмотреть вопрос о проведении респираторной терапии.

Респираторная терапия

· Ребенку с апноэ недоношенных при неэффективности медикаментозной терапии (сохранение частоты и/или тяжести эпизодов апноэ на фоне проведения терапии кофеином) с лечебной целью рекомендуется проведение неинвазивной респираторной терапии [СРАР, NCPAP, NIPPV (nasal intermittent positive pressure ventilation)] [1, 23, 25, 58, 96, 107-110].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий. В отделениях реанимации и интенсивной терапии традиционно придерживаются ступенчатого подхода в проведении респираторной терапии новорожденным. Стартовым методом является неинвазивная респираторная терапия с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР). Переход на следующую ступень (интубация, проведение традиционной ИВЛ) осуществляется только при неэффективности предыдущей, при исключении технических трудностей (неправильное положение маски, канюль, дефекты сестринского ухода - редкие санации ВДП).

Как показали проведенные ранее исследования, применение кофеина цитрата является безопасной и эффективной стратегией в сочетании с различными методами респираторной терапии (CPAP, NIPPV), повышая их эффективность в лечении апноэ недоношенных новорожденных [106]. Прямые клинические доказательства пользы CPAP для лечения апноэ недоношенных ограничены. Когортные исследования показали, что положительное давление в дыхательных путях, создаваемое при проведении CPAP, сразу после рождения недоношенного ребенка может быть полезным для снижения легочных осложнений, в том числе апноэ недоношенных, и потребности в интубации.

Неинвазивная респираторная терапия методом СРАР способствует улучшению проходимости ВДП, повышению оксигенации путем формирования функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ), предотвращающей ателектазирование дистальных отделов респираторного тракта ввиду недостаточного количества эндогенного сурфактанта у недоношенных детей [8, 13].

В 2022 г. в Китае эксперты Консенсуса по диагностике и лечению апноэ недоношенных (Subspecialty Group of Neonatology, the Society of Pediatrics, Chinese Medical Association) сделали вывод о том, что респираторная поддержка NCPAP 4-6 см вод.ст. уменьшает частоту и тяжесть обструктивного апноэ благодаря поддержанию ВДП открытыми и увеличению дыхательного объема в конце выдоха [111, 112].

NCPAP с вариабельным потоком более эффективен, чем с постоянным потоком, поскольку уменьшает работу дыхания ребенка [23, 110, 113, 114].

Стартовыми параметрами респираторной терапии методом СРАР являются FiO₂ 0,21-0,3, PEEP 4-6 см вод.ст. [89]. При подборе параметров респираторной терапии следует ориентироваться на выраженность дыхательных нарушений, показатели КОС и газового состава крови, данные непрерывного мониторинга пульсоксиметрии. Респираторная терапия считается эффективной при снижении выраженности дыхательных нарушений до 2 баллов по шкале Сильвермана-Андерсена, достижении компенсированного состояния по КОС и газовому составу крови, SpO₂ 91-95% [115].

При возникновении 4 эпизодов апноэ в час и более и/или необходимости проведения масочной ИВЛ более чем двукратно в час следует рассмотреть вопрос о проведении интубации и переводе пациента на инвазивную ИВЛ [1].

Терапия кофеином сокращает длительность неинвазивной респираторной поддержки у недоношенных новорожденных и уменьшает число неудачных попыток экстубации в случае необходимости применения инвазивной ИВЛ [106].

Решение о завершении респираторной терапии у недоношенных новорожденных с диагнозом апноэ принимается индивидуально лечащим врачом по совокупности указанных выше клинико-лабораторных данных при отсутствии клинических проявлений симптомокомплекса апноэ на фоне проводимых методов терапии.

Иное лечение

· Недоношенному ребенку с апноэ для стимуляции дыхания рекомендуется осуществить тактильную стимуляцию, обеспечить возможность пассивных движений в конечностях ребенка [104, 116-118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий. Сенсорные стимуляторы, такие как тактильная стимуляция, оказывают благоприятное воздействие при лечении приступа апноэ. Тактильная стимуляция оказывает возбуждающее, неспецифическое действие на нейроны в центре ствола мозга, что, в свою очередь, способствует более интенсивной работе дыхания недоношенного ребенка [104, 116]. В качестве тактильной стимуляции применяются такие методики, как растирание и постукивание по ладоням и подошвам стоп (обе стороны) младенцев, легкий массаж ладоней и подошв (обе стороны) большим пальцем, а также пассивные движения в конечностях путем их сгибания в области крупных суставов (плечевой, локтевой, коленный) в течение нескольких минут [116].

· Недоношенному ребенку с апноэ с целью поддержания проходимости ВДП рекомендуется придать положение, исключающее их обструкцию [13, 118-120].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий. Терапию положением следует обеспечивать только в совокупности с респираторной и лекарственной терапией в связи с недоказанной ее эффективностью в качестве монотерапии [13]. Положение на животе улучшает торакоабдоминальную синхронность и стабилизирует грудную клетку, достоверно не влияя на паттерн дыхания или SpO₂.

· Новорожденному с апноэ недоношенных с целью поддержания оптимального нутритивного статуса рекомендуется энтеральное кормление нативным материнским молоком или специализированными смесями для недоношенных детей [121, 122].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

· Новорожденным с апноэ недоношенных рекомендуется раннее назначение производных ксантина (код АТХ N 06BC) - кофеина цитрата в первые 24 ч жизни с целью профилактики рецидивов апноэ, стимуляции дыхательного центра, увеличения минутной вентиляции, снижения порога чувствительности к гиперкапнии и усиления ответа на гиперкапнию [82, 123-131].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий. Назначение кофеина цитрата недоношенным новорожденным ГВ ≤32 нед, находящимся на неинвазивной респираторной поддержке, снижает потребность в проведении инвазивной респираторной терапии и ее длительность [106].

При назначении кофеина цитрата (код АТХ N 06BC) недоношенным новорожденным с РДС в течение первых 24 ч жизни уменьшаются частота использования инвазивной ИВЛ и общая продолжительность ИВЛ, частота ВЖК и открытого артериального протока по сравнению с недоношенными новорожденными, которым назначался кофеин в возрасте 2 сут жизни и более. Раннее начало терапии кофеина цитратом (код АТХ N 06BC) приводит к снижению частоты развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) и связанной с ней отдаленной неврологической заболеваемости [20, 128-130].

Анализ отдаленных исходов продемонстрировал, что у новорожденных, получавших кофеина цитрат (код АТХ N 06BC), по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо, в возрасте 18-22 мес жизни был ниже риск развития детского церебрального паралича (ДЦП) и когнитивных нарушений [99]. Также применение кофеина цитрата (код АТХ N 06BC) у недоношенных новорожденных ассоциировано со снижением частоты и тяжести острого повреждения почек (ОПП) [132].

Организация оказания медицинской помощи

Лечение недоношенных новорожденных с проявлениями апноэ проводится в стационарных условиях.

Показаниями для госпитализации и лечения в условиях медицинской организации являются: однократный эпизод либо серия эпизодов апноэ у недоношенных новорожденных; клинические проявления системной бактериальной или грибковой инфекции, сопровождающиеся повышением лабораторных маркеров синдрома системного воспалительного ответа, и/или инструментальными признаками течения инфекционного процесса, и/или неонатальными судорогами, одним из проявлений которых может быть апноэ недоношенных.

Показания к выписке недоношенного новорожденного из медицинской организации

· Удовлетворительное состояние пациента.

· Отсутствие клинических проявлений апноэ.

· Отсутствие клинических проявлений инфекционного заболевания.

· Нормативные показатели лабораторных маркеров синдрома системного воспалительного ответа.

· Отсутствие судорожной активности по данным аЭЭГ и клинических проявлений судорожного синдрома.

· Отрицательные результаты микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность и дрожжевые грибы.

· Нормативные показатели уровня гликемии.

· Нормативные показатели электролитного состава плазмы крови по данным биохимического анализа.

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При неосложненном течении заболевания у недоношенных новорожденных прогноз благоприятный.

Литература

1. Dani C., Bertini G., Pezzati M., Cecchi A., Caviglioli C., Rubaltelli F.F. Early extubation and nasal continuous positive airway pressure after surfactant treatment for respiratory distress syndrome among preterm infants <30 weeks’ gestation // Pediatrics. 2004. Vol. 113, N 6. P. e560-e563.

2. Falsaperla R., Vitaliti G., Cimino C., Catanzaro S. Apnea events in neonatal age: a case report and literature review // Med. Hypotheses. 2019. Vol. 131. P. 1-5.

3. Kuypers K., Martherus T., Lamberska T., Dekker J., Hooper S.B., Pas A.B. Reflexes that impact spontaneous breathing of preterm infants at birth: a narrative review // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2020. Vol. 105, N 6. P. 675-679.

4. Bairam A., Laflamme N., Kinkead R., Drolet C., Piedboeuf B., Shah P.S. Sex-based differences in apnoea of prematurity: a retrospective cohort study // Exp. Physiol. 2018. Vol. 103, N 10. P. 1403-1411.

5. Банкалари Э., Овсянников Д.Ю. Легкие новорожденных. Москва : Логосфера, 2015. 672 p.

6. Goldsmith J.P., Karotkin E. Assisted Ventilation of the Neonate. 5th ed. Elsevier Health Sciences, 2016. 656 p.

7. Gomella T.L., Eyal F.G., Bany-Mohammed F. Neonatology. Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. 8th ed. McGraw-Hill, 2020. 1441 p.

8. Erickson G., Dobson N.R., Hunt C.E. Immature control of breathing and apnea of prematurity: the known and unknown // J. Perinatol. 2021. Vol. 41, N 9. P. 2111-2123.

9. Gleason C.A., Juul S.E. Avery’s Diseases of the Newborn. 10th ed. Elsevier, 2017. 1656 p.

10. Regenbogen E., Zhang S., Yang J., Shroyer A., Zhu C., Decristofaro J. Epidemiological trends among preterm infants with apnea. A twelve-year database review // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2018. Vol. 107. P. 86-92.

11. Riosa J.F. da S., Camargos P.A.M., Corrêaa L.P., Romanelli R.M. de C. Fluconazole prophylaxis in preterm infants: a systematic review // Braz. J. Infect. Dis. 2017. Vol. 21, N 3. P. 333-338.

12. Zhang C.-Y., Liu D., Hua S.-D., Guo S., Li X.-Y., Zhang B., An L.-H. Caffeine versus aminophylline in combination with oxygen therapy for apnea of prematurity: a retrospective cohort study // Exp. Ther. Med. 2020. Vol. 20, N 5. P. 46.

13. Zhao J., Gonzalez F., Mu D. Apnea of prematurity: from cause to treatment // Eur. J. Pediatr. 2011. Vol. 170. P. 1097-1105.

14. Veit L., Amberson M., Freiberger C., Montenegro B., Mukhopadhyay S., Rhein L.M. Diagnostic evaluation and home monitor use in late preterm to term infants with apnea, bradycardia, and desaturations // Clin. Pediatr. (Phila.). 2016. Vol. 55, N 13. P. 1210-1218.

15. Fairchild K., Mohr M., Paget-Brown A., Tabacaru C., Lake D., Delos J., et al. Clinical associations of immature breathing in preterm infants. Part 1: central apnea // Pediatr. Res. 2016. Vol. 80, N 1. P. 21-27.

16. Jaleel Z., Schaeffer T., Trinh C., Cohen M.B., Levi J.R. Prematurity: a prognostic factor for increased severity of pediatric obstructive sleep apnea // Laryngoscope. 2021. Vol. 131, N 8. P. 1909-1914.

17. Su Z., Lin L., Fan X., Jia C., Shi B., Huang X. Increased risk for respiratory complications in male extremely preterm infants: a propensity score matching study // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. Vol. 13. P. 1-7.

18. Bandyopadhyay A., Harmon H., Slaven J.E., Daftary A.S. Neurodevelopmental outcomes at two years of age for premature infants diagnosed with neonatal obstructive sleep apnea // J. Clin. Sleep Med. 2017. Vol. 13, N 11. P. 1311-1317.

19. Tan Y., Zhang D., Mei H., Mei H., Qian Z., Stamatakis K.A. et al. Perinatal risk factors for obstructive sleep apnea syndrome in children // Sleep Med. 2018. Vol. 52. P. 145-149.

20. Ленюшкина А.А., Андреев А.В., Шарафутдинова Д.Р., Крог-Йенсен О.А. Кофеина цитрат в неонатологии: история применения, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, клинические эффекты, режимы дозирования (обзор литературы) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Vol. 11, № 1. P. 86-92.

21. Varisco G., Lensen I., Kommers D., Andriessen P., Bovendeerd P., Pul C. Van. The effect of apnea length on vital parameters in apnea of prematurity - Hybrid observations from clinical data and simulation in a mathematical model // Early Hum. Dev. 2022. Vol. 165. P. 1-8.

22. Kim J., Gueye-ndiaye S., Mauer E., Modi V.K., Perlman J., Veler H. Polysomnography use in complex term and preterm infants to facilitate evaluation and management in the neonatal intensive care unit // J. Clin. Sleep Med. 2021. Vol. 17, N 8. P. 1653-1663.

23. Pergolizzi J., Kraus A., Magnusson P., Breve F., Mitchell K., Raffa R. et al. Treating apnea of prematurity // Cureus. 2022. Vol. 14, N 1. P. 1-10.

24. Fathabadi O.S., Gale T., Wheeler K., Plottier G., Owen L.S., Olivier J.C. et al. Hypoxic events and concomitant factors in preterm infants on non-invasive ventilation // J. Clin. Monit. Comput. 2017. Vol. 31, N 2. P. 427-433.

25. Sweet D.G., Greisen G., Halliday H.L. European Consensus Guidelines on the management of respiratory distress syndrome - 2019 update // Neonatology. 2019. Vol. 115. P. 432-450.

26. Hu J., Qin X. Bacteria profiles and risk factors for proven early-onset sepsis in preterm neonates // Saudi Med. J. 2021. Vol. 42, N 12. P. 1281-1288.

27. Martins E.C., Da Fe Silveira L., Viegas K., Beck A.D., Júnior G.F., Cremonese R.V., et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in the early diagnosis of sepsis in an intensive care unit: a case-control study // Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2019. Vol. 31, N 1. P. 63-70.

28. Chabot-Richards D.S., George T.I. White blood cell counts. reference methodology // Clin. Lab. Med. 2015. Vol. 35, N 1. P. 11-24.

29. Makkar M., Gupta C., Pathak R., Garg S., Mahajan N.C. Performance evaluation of hematologic scoring system in early diagnosis of neonatal sepsis // J. Clin. Neonatol. 2013. Vol. 2, N 1. P. 25-29.

30. Yang Y., Mao J., Yang Y., Mao J. Value of platelet count in the early diagnosis of nosocomial invasive fungal infections in premature infants // Platelets. 2017. Vol. 29, N 1. P. 65-70.

31. Caldas J.P.S., Marba S.T.M., Blotta M.H.S.L., Calil R., Morais S.S., Oliveira R.T.D. Accuracy of white blood cell count, C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha for diagnosing late neonatal sepsis // J. Pediatr. (Rio J). 2008. Vol. 84, N 6. P. 536-542.

32. Cariou G., Boiteux J., Escaravage L., Coloby P., Bruyère F. Recommandations du comité d’infectiologie de l’AFU. Diagnostic, traitement et suivi des candiduries // Prog. Urol. 2011. Vol. 21, N 5. P. 314-321.

33. Olivier F., Nadeau S., Caouette G., Piedboeuf B. Association between apnea of prematurity and respiratory distress syndrome in late preterm infants: an observational study // Front. Pediatr. 2016. Vol. 4. P. 1-7.

34. Ионов О.В., Крохина К.Н., Горбачева Л.М., Балашова Е.Н., Долгушина Н.В., Антонов А.Г. и др. Является ли лейкоцитоз значимым диагностическим маркером инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни? // Неонатология: новости, мнения, обучение 2016. № 1. P. 81-88.

35. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., Clancy C.J., Marr K.A., Ostrosky-Zeichner L. et al. Clinical Practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62. P. 1-50.

36. Manzoni P., Maestri A., Leonessa M., Mostert M., Farina D., Gomirato G. Fungal and bacterial sepsis and threshold ROP in preterm very low birth weight neonates // J. Perinatol. 2006. Vol. 26. P. 23-30.

37. Beltempo M., Viel-thériault I., Thibeault R., Julien A., Piedboeuf B. C-reactive protein for late-onset sepsis diagnosis in very low birth weight infants // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18, N 16. P. 1-8.

38. Brown J.V.E., Meader N., Cleminson J., Mcguire W. C-reactive protein for diagnosing late-onset infection in newborn infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 2019, N 1. CD 012126.

39. Rohil A., Dutta S., Varma N., Sachdev M.S., Bansal A., Dm P.K. Cell-surface biomarkers, c-reactive protein and haematological parameters for diagnosing late onset sepsis in pre-term neonates // J. Trop. Pediatr. 2021. Vol. 67, N 1. P. 1-10.

40. Maldeghem I. Van, Nusman C.M., Visser D.H. Soluble CD 14 subtype (sCD 14-ST) as biomarker in neonatal early-onset sepsis and late-onset sepsis: a systematic review and meta-analysis // BMC Immunol. 2019. Vol. 20, N 17. P. 1-11.

41. Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Сухова Ю.В., Кесслер Ю.В., Киртбая А.Р., Рындин А.Ю. и др. Диагностическое значение пресепсина как маркера врожденного инфекционного процесса у новорожденных детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022. Т. 21, № 1. С. 56-64.

42. Pontrelli G., Crescenzo F. De, Buzzetti R., Jenkner A., Balduzzi S., Carducci F.C. et al. Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: a meta-analysis // BMC Infect. Dis. 2017. Vol. 17, N 302. P. 1-12.

43. Ruan L., Chen G., Liu Z., Zhao Y., Xu G., Li S., Li C. The combination of procalcitonin and C-reactive protein or presepsin alone improves the accuracy of diagnosis of neonatal sepsis: a meta-analysis and systematic review // Crit. Care. 2018. Vol. 22, N 1. P. 1-9.

44. Припутневич Т.В., Мелкумян А.Р., Бурменская О.В., Непша О.С., Никитина И.В., Ионов О.В. и др. Прямая идентификация микроорганизмов из гемокультур с помощью метода MALDI-TOF-MS в сравнении с методом ПЦР // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2014. Т. 16, № 1. С. 21-26.

45. Bromiker R., Elron E., Klinger G., Tikva P., Tikva P. Do neonatal infections require a positive blood culture? // Am.J. Perinatol. 2020. Vol. 37, N 52. P. 18-21.

46. Yaacobi N., Bar-meir M., Bromiker R. A prospective controlled trial of the optimal volume for neonatal blood cultures // Pediatr. Infect. Dis. 2015. Vol. 34, N 4. P. 351-354.

47. Hsieh Y.C., Chen H.L., Lin S.Y., Chen T.C., Lu P.L. Short time to positivity of blood culture predicts mortality and septic shock in bacteremic patients: a systematic review and meta‑analysis // BMC Infect. Dis. 2022. Vol. 22, N 1. P. 1-18.

48. Tragiannidis A., Tsoulas C., Groll A.H. Invasive candidiasis and candidaemia in neonates and children: update on current guidelines // Mycoses. 2015. Vol. 58, N 1. P. 10-12.

49. Ионов О.В., Никитина И.В., Зубков В.В., Митрохин С.Д., Крохина К.Н., Киртбая А.Р. и др. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1. P. 95-106.

50. Celik I.H., Hanna M., Canpolat F.E., Pammi M. Diagnosis of neonatal sepsis: the past, present and future // Pediatr. Res. 2022. Vol. 91, N 2. P. 337-350.

51. Pokhrel B., Koirala T., Shah G., Joshi S., Baral P. Bacteriological profile and antibiotic susceptibility of neonatal sepsis in neonatal intensive care unit of a tertiary hospital in Nepal // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18. N 1. P. 1-8.

52. Stoll B.J., Puopolo K.M., Hansen N.I., Sánchez P.J., Bell E.F., Carlo W.A. et al. Early-onset neonatal sepsis 2015 to 2017, the rise of Escherichia coli, and the need for novel prevention strategies // JAMA Pediatr. 2020. Vol. 174, N 7. Article ID e200593.

53. Noguer Stroebel A., Thibaudon C., Dubos J.-P., Djavadzadeh-Amini M., Husson M.-O., Truffert P. Infections bactériennes néonatales précoces en maternité: peut-on limiter les prélèvements bactériologiques périphériques en salle de naissance? // Arch. Pédiatr. 2008. Vol. 15, N 4. P. 375-381.

54. Kaufman D., Fairchild K.D. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants // Clin. Microbiol. Rev. 2004. Vol. 17, N 3. P. 638-680.

55. Giannoni E., Agyeman P.K.A., Stocker M., Posfay-Barbe K.M., Heininger U., Spycher B.D. et al. Neonatal sepsis of early onset, and hospital-acquired and community-acquired late onset: a prospective population-based cohort study // J. Pediatr. 2018. Vol. 201. P. 106-114.e4.

56. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H., Roilides E., Akova M., Arendrup M.C., Bassetti M. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 7. P. 38-52.

57. Straňák Z., Berka I., Korček P., Urbánek J., Lázničková T., Staněk L. Bacterial DNA detection in very preterm infants assessed for risk of early onset sepsis // J. Perinat. Med. 2022. Vol. 50, N 3. P. 356-362.

58. Marshall A.P., Hons B.E., Gale T.J., Mbbs K.L., Fracp S.K.A., Dargaville P.A. Physiological instability after respiratory pauses in preterm infants // Pediatr. Pulmonol. 2019. Vol. 54, N 11. P. 1712-1721.

59. Minowa H. Neonatal respiratory inhibition causes repeated severe hypoxemia // J. Matern. Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 4. P. 770-774.

60. Elder D.E., Whale J., Galletly D., Campbell A.J. Respiratory events in preterm infants prior to discharge: with and without clinically concerning apnoea // Sleep Breath. 2011. Vol. 15. P. 867-873.

61. Lim K., Jiang H., Marshall A.P., Salmon B., Gale T.J., Dargaville P.A. Predicting apnoeic events in preterm infants // Front. Pediatr. 2020. Vol. 8. P. 1-7.

62. Bourchier D., Weston P.J. Metabolic acidosis in the first 14 days of life in infants of gestation less than 26 weeks // Eur. J. Pediatr. 2015. Vol. 174. P. 49-54.

63. Mouradian J.G.C., Lakshminrusimha S., Konduri G.G. Perinatal hypoxemia and oxygen sensing // Compr. Physiol. 2022. Vol. 11, N 2. P. 1653-1677.

64. Yu Y., Du L., Yuan T. Risk factors and clinical analysis for invasive fungal infection in neonatal intensive care unit patients // Am.J. Perinatol. 2013. Vol. 30, N 7. P. 589-593.

65. Pérez G., Meritano J., Rubio C., Gutiérrez S., Mariani M., Brener P. et al. Neonatal hypoglycemia: review of usual practices // Arch. Argent. Pediatr. 2019. Vol. 117, N 5. P. S 195-S 204.

66. Vain N.E., Chiarelli F. Neonatal hypoglycaemia: a never-ending story? // Neonatology. 2021. Vol. 118, N 5. P. 522-529.

67. Arya V.B., Senniappan S., Guemes M., Hussain K. Neonatal hypoglycemia // Indian J. Pediatr. 2014. Vol. 81, N 1. P. 58-65.

68. Harris D.L., Weston P.J., Harding J.E. Incidence of neonatal hypoglycemia in babies identified as at risk // J. Pediatr. 2012. Vol. 161, N 5. P. 787-791.

69. Park J.S., Jeong S.A., Cho J.Y., Seo J.H., Lim J.Y., Woo H.O. et al. Risk factors and effects of severe late-onset hyponatremia on long-term growth of prematurely born infants // Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2020. Vol. 23, N 5. P. 472-483.

70. Rocha G.M., Flor-De-Lima F.S., Guimaraes H.A. Persistent grunting respirations after birth // Minerva Pediatr. 2018. Vol. 70, N 3. P. 217-224.

71. Butler T.J., Firestone K.S., Grow J.L., Kantak A.D. Standardizing documentation and the clinical approach to apnea of prematurity reduces length of stay, improves staff satisfaction, and decreases hospital cost // Jt Comm. J. Qual. Patient Saf. 2014. Vol. 40, N 6. P. 263-269.

72. Wu J., Wang Y., Zhao A., Wang Z. Lung ultrasound for the diagnosis of neonatal respiratory distress syndrome: a meta-analysis // Ultrasound Q. 2020. Vol. 36, N 2. P. 102-110.

73. Choi G., Cheon J., Lee S., Park S.W., Choi G., Je C. et al. Development of quality-controlled low-dose protocols for radiography in the neonatal ICU using a new mobile digital radiography system // AJR Am J Roentgenol. 2020. Vol. 215, N 2. P. 488-493.

74. Hiles M., Culpan A., Watts C., Munyombwe T., Wolstenhulme S. Neonatal respiratory distress syndrome: chest X-ray or lung ultrasound? A systematic review // Ultrasound. 2017. Vol. 25, N 2. P. 80-91.

75. Pullano S.A., Mahbub I., Bianco M.G., Shamsir S., Islam S.K., Member S. et al. Medical devices for pediatric apnea monitoring and therapy: past and new trends // IEEE Rev. Biomed. Eng. 2017. Vol. 10. P. 199-212.

76. Yan J., Yu N., Wang Y., Gao Y., Pan L. Lung ultrasound vs chest radiography in the diagnosis of children pneumonia // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, N 50. Article ID e23671.

77. Ambroggio L., Sucharew H., Rattan M.S., Hara S.M.O., Babcock D.S., Clohessy C. et al. Lung ultrasonography: a viable alternative to chest radiography in children with suspected pneumonia? // J. Pediatr. 2016. Vol. 176. P. 93-98.e7.

78. Greenough A., Thomas M., Dimitriou G. Prediction of outcome from the chest radiograph appearance on day 7 of very prematurely born infants // Eur. J. Pediatr. 2004. Vol. 163. P. 14-18.

79. Cleveland R.H. A radiologic update on medical diseases of the newborn chest // Pediatr. Pulmonol. 1995. Vol. 25. P. 631-637.

80. Gaertner V.D., Waldmann A.D., Davis P.G., Bassler D., Springer L., Tingay D.G. et al. Lung volume changes during apnoeas in preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2023. Vol. 108, N 2. P. 170-175.

81. Liu J., Ma H.-R., Fu W. Lung ultrasound to diagnose pneumonia in neonates with fungal infection // Diagnostics. 2022. Vol. 12, N 8. P. 1-9.

82. Miao Y., Liu W., Zhao S., Li Y., Jiang H., Wang A. et al. Y. Effect of prophylactic caffeine in the treatment of apnea in very low birth weight infants: a meta-analysis // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2023. Vol. 36, N 1. Article ID 2214659. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2023.2214659

83. Singh Y., Tissot C., Fraga M.V., Yousef N., Cortes R.G., Lopez J. et al. International evidence-based guidelines on Point of Care Ultrasound (POCUS) for critically ill neonates and children issued by the POCUS Working Group of the European Society of Paediatric and Neonatal Intensive Care (ESPNIC) // Crit. Care. 2020. Vol. 24, N 1. P. 1-16.

84. McLean G., Malhotra A., Lombardo P.S.M. Cranial ultrasound screening protocols for 38 very preterm infants // Ultrasound Med. Biol. 2021. Vol. 47, N 7. P. 1645-1656.

85. Dunbar M.J., Woodward K., Leijser L.M. Kirton A. Antenatal diagnosis of fetal intraventricular hemorrhage: systematic review and meta-analysis // Dev. Med. Child Neurol. 2021. Vol. 63, N 2. P. 144-155.

86. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Москва: Триада-Х, 2011. 672 с.

87. Айкарди Ж. Заболевания нервной системы у детей. Москва : Издательство Панфилова, 2013. 568 с.

88. Oliveira A.J., Nunes M.L., Fojo-olmos A., Reis F.M., Jaderson C. Clinical correlates of periodic breathing in neonatal polysomnography // Clin. Neurophysiol. 2004. Vol. 115. P. 2247-2251.

89. Seppä-Moilanen M., Andersson S., Rantakari K., Mikkola K., Kirjavainen T. Caffeine and supplemental oxygen effectively suppress periodic breathing with only minor effects during long episodes of apnoea in preterm infants // Acta Paediatr. 2019. Vol. 108, N 3. P. 443-451.

90. Lucey B.P., Mcleland J.S., Toedebusch C.D., Boyd J., Morris C., Landsness E.C. et al. Comparison of a single-channel EEG sleep study to polysomnography // J. Sleep Res. 2016. Vol. 25, N 6. P. 625-635.

91. Lamblin M.D., André M., Auzoux M., Bednarek N., Bour F., Charollais A. Indications de l’électroencéphalogramme en période néonatale Recommandations du groupe de neurophysiologie clinique de l’enfant Indications of electroencephalogram in the newborn // Arch. Pediatr. 2004. Vol. 11. P. 829-833.

92. Cheung P., Uk M., Barrington K.J., Frcp C., Finer N.N., Frcp C. et al. Early childhood neurodevelopment in very low birth weight infants with predischarge apnea // Paediatr. Pulmonol. 1999. Vol. 27. P. 14-20.

93. Schmidt B., Roberts R.S., Davis P., Doyle L.W., Barrington K.J., Ohlsson A. et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, N 19. P. 1893-1902.

94. Liu S., Zhang X., Liu Y., Yuan X., Yang L., Zhang R. et al. Early application of caffeine improves white matter development in very preterm infants // Respir. Physiol. Neurobiol. 2020. Vol. 281. Article ID 103495.

95. Vliegenthart R., Miedema M., Hutten G.J., Kaam A.H. Van, Onland W. High versus standard dose caffeine for apnoea: a systematic review // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2018. Vol. 103, N 6. P. F523-F529.

96. Jeong K., Kim H.S., Song E.S., Ph D., Choi Y.Y., Ph D. Comparison between caffeine and theophylline therapy for apnea of prematurity // Neonatal Med. 2015. Vol. 22, N 1. P. 14-20.

97. He X., Qiu J.-C., Lu K.-Y., Guo H.-L., Ling L., Jia W.-W. et al. Therapy for apnoea of prematurity: a retrospective study on effects of standard dose and genetic variability on clinical response to caffeine citrate in Chinese preterm infants // Adv. Ther. 2021. Vol. 38. P. 607-626.

98. Saroha V., Patel R.M. Caffeine for preterm infants: fixed standard dose, adjustments for age or high dose? // Semin. Fetal Neonatal Med. 2020. Vol. 25, N 6. Article ID 101178.

99. Moschino L., Zivanovic S., Hartley C., Trevisanuto D., Baraldi E., Roehr C.C. Caffeine in preterm infants: where are we in 2020? // ERJ Open Res. 2020. Vol. 6, N 1. Article ID 00330-2019.

100. Davis P.G., Schmidt B., Roberts R.S., Doyle L.W., Asztalos E. Caffeine for apnea of prematurity trial: benefits may vary in subgroups // J. Pediatr. 2010. Vol. 156, N 3. P. 382-387.

101. Erenberg A., Leff R.D., Haack D.G., Mosdell K.W., Hicks G.M., Wynne B.A. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind, placebo-controlled study // Pharmacotherapy. 2000. Vol. 20, N 6. P. 644-652.

102. Id Y.M., Zhou Y., Zhao S., Liu W., Id A.W. Comparative efficacy and safety of caffeine citrate and aminophylline in treating apnea of prematurity: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2022. Vol. 17, N 9. Article ID e0274882.

103. Alhersh E., Abushanab D., Al-Shaibi S., Daoud S., Badriyeh A. Caffeine for the treatment of apnea in the neonatal intensive care unit: a systematic overview of meta-analyses // Pediatr. Drugs. 2020. Vol. 22, N 4. P. 399-408.

104. Morton S.U., Smith V.C. Treatment options for apnoea of prematurity // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2016. Vol. 101, N 4. P. F352-F356.

105. Leon A.E.C., Michienzi K., Ma C.X., Hutchison A.A. Serum caffeine concentrations in preterm neonates // Am.J. Perinatol. 2007. Vol. 24, N 1. P. 39-47.

106. Dobson N.R., Ravi Mangal Patel. The role of caffeine in non-invasive respiratory support // Clin. Perinatol. 2016. Vol. 43, N 4. P. 773-782.

107. Jj H., Subramaniam P., Sivakaanthan A., Pg D. Early versus delayed continuous positive airway pressure (CPAP) for respiratory distress in preterm infants (review) // Cochrane Database Syst. Rev. 2020. Vol. 10. CD 002975.

108. Subramaniam P., Jj H., Pg D. Prophylactic or very early initiation of continuous positive airway pressure (CPAP) for preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 10. CD 001243.

109. Sabsabi B., Harrison A., Ban L., Mukerji A. Nasal intermittent positive pressure ventilation versus continuous positive airway pressure and apnea of prematurity: a systematic review and meta-analysis // Am.J. Perinatol. 2022. Vol. 39, N 12. P. 1314-1320.

110. Ishihara C., Ibara S., Ohsone Y., Kato E., Tokuhisa T., Yamamoto Y., Maede Y. Effects of infant flow Bi-NCPAP on apnea of prematurity // Pediatr. Int. 2016. Vol. 58. P. 456-460.

111. Zhao J., Wu R., Liu W., Li M., Wang W., Li L. Effect of the change of mechanical ventilation mode on cerebral oxygen saturation level in neonates // BMC Pediatr. 2023. Vol. 23, N 1. P. 1-7.

112. He F., Wu D., Sun Y., Lin Y., Wen X., Cheng A.S.K. Predictors of extubation outcomes among extremely and very preterm infants: a retrospective cohort study // J. Pediatr. (Rio J.). 2022. Vol. 98, N 6. P. 648-654.

113. Millar D., Kirpalan H. Benefits of non-invasive ventilation // Indian Pediatr. 2004. Vol. 41, N 10. P. 1008-1017.

114. De Paoli A.G., Davis P.G., Faber B., Morley C.J. Devices and pressure sources for administration of nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) in preterm neonates // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 1. CD 002977.

115. Di Fiore J.M., Martin R.J., Gauda E.B. Apnea of prematurity - perfect storm // Respir. Physiol. Neurobiol. 2013. Vol. 189, N 2. P. 213-222.

116. Mageed A.S.A.A., Olama K.A., Rahman S.A.A. et al. The effect of sensory stimulation on apnea of prematurity // J. Taibah Univ. Med. Sci. 2021. Vol. 17, N 2. P. 311-319.

117. Zuzarte I., Sternad D., Paydarfar D. Predicting apneic events in preterm infants using cardio-respiratory and movement features // Comput. Methods Programs Biomed. 2021. Vol. 209. Article ID 106321.

118. Bhat R.Y., Hannam S., Pressler R., Rafferty G.F., Peacock J.L. Effect of prone and supine position on sleep, apneas, and arousal in preterm infants // Pediatrics. 2006. Vol. 118, N 1. P. 101-107.

119. Poets C.F., von Bodman A. Schlafposition für Frühgeborene // Z. Geburtshilfe Neonatol. 2008. Vol. 212, N 1. P. 27-29.

120. Richmond C.M., Ring F., Richmond L., Rossouw E., Ballard E., Birch P. "Propped and prone" positioning reduces respiratory events in spontaneously breathing preterm infants: a randomised triple crossover study // J. Paediatr. Child Health. 2023. Vol. 59, N 1. P. 81-88.

121. Embleton N.D., Jennifer Moltu S., Lapillonne A., Van Den Akker C.H.P., Carnielli V., Fusch C. et al. Enteral Nutrition in Preterm Infants (2022): a position paper from the ESPGHAN Committee on Nutrition and Invited Experts // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2023. Vol. 76, N 2. P. 248-268.

122. Heller N., Rüdiger M., Hoffmeister V., Mense L. Mother’s own milk feeding in preterm newborns admitted to the neonatal intensive care unit or special-care nursery: obstacles, interventions, risk calculation // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18, N 8.

123. Armanian A., Iranpour R., Faghihian E., Salehimehr N. Caffeine administration to prevent apnea in very premature infants // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 57, N 5. P. 408-412.

124. Wan L., Huang L., Chen P. Caffeine citrate maintenance doses effect on extubation and apnea post-ventilation in preterm infants // J. Pediatr. 2010. Vol. 156, N 3. P. 382-387.

125. Lodha A., Seshia M., McMillan D.D., Barrington K., Yang J., Lee S.K. et al. Association of early caffeine administration and neonatal outcomes in very preterm neonates // JAMA Pediatr. 2015. Vol. 169, N 1. P. 33-38.

126. Larsen P.B., Brendstrup L., Skov L., Flachs H. Aminophylline versus caffeine citrate for apnea and bradycardia prophylaxis in premature neonates // Acta Paediatr. 1995. Vol. 84. P. 360-364.

127. Schoen K., Yu T., Stockmann C. Use of methylxanthine therapies for the treatment and prevention of apnea of prematurity // Pediatr. Drugs. 2014. Vol. 16, N 2. P. 169-177.

128. Borszewska-Kornacka M.K., Hożejowski R., Rutkowska M., Lauterbach R. Shifting the boundaries for early caffeine initiation in neonatal practice: results of a prospective, multicenter study on very preterm infants with respiratory distress syndrome // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 12. Article ID e0189152.

129. Katheria A.C., Sauberan J.B., Akotia D., Rich W., Durham J., Finer N.N. A pilot randomized controlled trial of early versus routine caffeine in extremely premature infants // Am.J. Perinatol. 2015. Vol. 32, N 9. P. 879-886.

130. Li X.L., Cai Y.J., Zhang Z., Li J., Chen X.W., Song Y.Y. et al. Effect of different maintenance doses of caffeine citrate on ventilator weaning in very preterm infants with respiratory distress syndrome: a prospective randomized controlled trial // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi (Chin. J. Contemp. Pediatr). 2021. Vol. 23, N 11. P. 1097-1102.

131. Elmowafi M., Mohsen N., Nour I., Nasef N. Prophylactic versus therapeutic caffeine for apnea of prematurity: a randomized controlled trial // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 6053-6061.

132. Harer M.W., Askenazi D.J., Boohaker L.J., Carmody J.B., Griffin R.L., Guillet R. et al. Association between early caffeine citrate administration and risk of acute kidney injury in preterm neonates results from the AWAKEN study // JAMA Pediatr. 2018. Vol. 172, N 6. Article ID e180322.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)